Cistatina C como actor en la evaluación del índice de filtración glomerular

Por Andrés Poeylaut-Palena – CIBIO


Desde hace varias décadas, se encuentra bien establecido que el índice de filtración glomerular (IFG) es el mejor indicador global del estado de la función renal. Se trata del volumen de fluido filtrado por unidad de tiempo desde los capilares glomerulares renales hacia el interior de la cápsula de Bowman (Figura 1). Figura  1Normalmente se mide en mililitros por minuto (mL/min). Por lo general se utilizan dos estrategias distintas y contrapuestas para medir el IFG, una de ellas implica la medición de sustancias exógenas, mientras que la otra alternativa se centra en la medición de sustancias endógenas. No importa que tipo de estrategia se utilice, es muy importante que la sustancia utilizada como marcador no sea secretada ni tampoco reabsorbida en los túbulos renales así como también es muy importante que la única vía de eliminación sea la renal. Es decir, es importante que la concentración de la sustancia utilizada como marcador dependa exclusivamente del proceso de filtración en los capilares glomerulares y esta no se vea afectada por procesos de secreción o reabsorción que puedan ocurrir con posterioridad a la filtración así como tampoco debe influir la eliminación de la sustancia en forma extrarrenal.

Determinación del IFG mediante sustancias exógenas
La evacuación de inulina es ampliamente reconocida como el método de referencia para la estimación del índice de filtración glomerular. La inulina es una familia de oligosacáridos producidos por ciertos tipos de plantas y está compuesta principalmente por fructosa (Figura 2). Figura 2 bisPosee propiedades muy particulares que resultan útiles para llevar adelante la estimación del IFG. Es un compuesto inocuo, no degradable por las enzimas del organismo humano, que filtra casi completamente a nivel del glomérulo renal, y lo hace sin ser reabsorbido ni secretado a nivel tubular. Tal como se introdujo anteriormente, la ausencia de secreción o reabsorción en los túbulos es el requisito fundamental para ser considerado como buen indicador del IFG. Esto quiere decir que toda la inulina evacuada en orina proviene del proceso de filtración glomerular. El método clásico de evacuación de inulina requiere la administración endovenosa, recolección cronometrada de orina y posterior determinación de su concentración. En muchos casos en necesario cateterizar la toma de orina. Existen otras sustancias exógenas como iodotalamato o compuestos radioactivos como 51Cr-EDTA que suelen ser utilizadas como alternativas a la inulina. En la actualidad, la evacuación de inulina, u otra sustancia exógena, no es un método de practicidad para el ambiente clínico. Las inconveniencias causadas por la falta de practicidad han sido siempre el motivo para la búsqueda y desarrollo de alternativas basadas en determinación de sustancias endógenas en sangre.

Determinación de IFG a partir de sustancias endógenas
Dentro de las sustancias endógenas que se utilizan comúnmente para estimar el valor del IFG se encuentran urea, creatinina, cistatina C y la β-2 microglobulina. En la práctica clínica, tanto urea como creatinina, son las dos sustancias con mayor utilización al momento de estimar el IFG dado su sencillez y la amplia disponibilidad de estas determinaciones. Sin embargo, cistatina C es una sustancia endógena que continúa ganando popularidad como indicador del IFG.
Creatinina, el marcador más utilizado, es una molécula orgánica de pequeño tamaño que es producida en el músculo a través de un proceso de deshidratación sin catálisis enzimática de creatina ó fosfocreatina (Figura 3). Aunque es influenciada por la masa muscular y la dieta, la velocidad de producción de creatinina es aproximadamente constante para un mismo individuo. Suponiendo una velocidad de producción constante, creatinina se ajusta suficientemente bien a los requerimientos necesarios para ser utilizada como indicador del IFG. Se encuentra libre en plasma sin estar unida a ninguna proteína por lo tanto filtra libremente a través del glomérulo. No es reabsorbida a nivel de los túbulos y es sólo mínimamente secretada.
Figura 3

La alta utilización de creatinina se debe principalmente a aspectos competitivos relacionados al bajo costo de los ensayos. Existen ecuaciones desarrolladas por organismos ampliamente reconocidos, como el Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) y la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), que permiten relacionar en forma sencilla la concentración sérica de creatinina con el IFG.
A pesar de las ventajas notables, creatinina posee varios puntos débiles como indicador del IFG. Hecho que motiva el trabajo constante en pos de obtener métodos superadores para la estimación del IFG. Por ejemplo, cuando la concentración de creatinina en sangre aumenta demasiado conlleva a un aumento en la secreción tubular. Este hecho contribuye a una sobrestimación del IFG. También se puede mencionar como otra contra asociada al uso de creatinina como indicador el hecho de que pequeños cambios en el IFG no son fácilmente detectables debido a la falta de relación lineal de las ecuaciones que relacionan su concentración con el IFG. Finalmente, el método de mayor utilización para la determinación de creatinina, el método de Jaffé, sufre de interferencias de varios metabolitos comunes como glucosa, ácido úrico, etc. Esto lleva a una sobrestimación del IFG.

Cistatina C
Cistatina C es una proteína pequeña de sólo 122 aminoácidos (13 kDa) que cumple funciones de inhibición de cisteín-proteasas (Figura 4). Figura 4Fue la primera proteína de la familia de las cistatinas en ser descubierta. Dentro de esta familia de proteínas, posee una propiedad única. Es producida a velocidad constante por todas las células nucleadas del organismo desde los 4 meses de vida hasta los 70 años de edad. Su concentración no se ve afectada por la masa muscular, el sexo o la raza. Diversos estudios han demostrado que la concentración sérica de cistatina C no se ve afectada prácticamente por ninguna patología que no esté relacionada al IFG. Debido a que se trata de una proteína de pequeño tamaño, cistatina C se filtra libremente a través del glomérulo. La proteína es completamente reabsorbida a nivel de los túbulos pero es degradada por completo con lo cual no reingresa al torrente sanguíneo. Dado que cistatina C es eliminada solamente a nivel renal, su concentración plasmática es inversamente proporcional al IFG. Estas propiedades tomadas en conjunto han llevado a proponer a cistatina C como el marcador ideal para la estimación del IFG. Varios estudios se han realizado para evaluar comparativamente la capacidad de cistatina C y creatinina para estimar el IFG. Aunque algunos autores plantean un desempeño general de ambos marcadores, existe un consenso general que cistatina C posee cualidades para ser superior. Es necesario destacar que no es posible calcular los parámetros correspondientes a la evacuación de cistatina C dado que esta sustancia endógena es completamente catabolizada y por lo tanto no se encuentra presente en la orina. A causa de esto, únicamente los cambios en la concentración sanguínea de cistatina C son utilizados como un estimador preciso del IFG. Para esto existen distintas ecuaciones que permiten calcular valores de IFG a partir de la concentración de cistatina C en sangre. La ecuación de cistatina C modificada
ha demostrado proveer estimaciones del IFG superiores a las obtenidas con ecuaciones que se basan en las concentraciones séricas de creatinina, tal como la ecuación MDRD. La concentración de cistatina C es comúnmente determinada mediante métodos turbidimétricos ó nefelométricos.

Combinación de cistatina C y creatinina para la estimación del IFG
Un estudio reciente de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) evaluó la posibilidad de utilizar ecuaciones combinadas que se basen simultáneamente en cistatina C y creatinina para calcular el IFG. Según los autores, la ecuación que combina el uso de ambos marcadores es más precisa y exacta que las ecuaciones que utilizan solamente creatinina o cistatina C. La determinación precisa del IFG y la clasificación de pacientes dentro de subgrupos basados en el IFG es esencial para interpretar los síntomas, signos y anormalidades en el laboratorio que puedan indicar el desarrollo de una enfermedad renal. Una reducción del IFG por debajo de 60 mL/min de al menos tres meses es el criterio para diagnosticar enfermedad renal crónica y está asociado con resultados adversos. Utilizando esta nueva ecuación desarrollada por la CKD-EPI que combina a creatinina y cistatina C es posible reclasificar correctamente el 5,5% de los pacientes originalmente clasificados en base a creatinina y que poseen un IFG menor a 60 mL/min determinado mediante un marcador exógeno (Tabla 1). Para el caso de pacientes con un IFG entre 45 y 74 mL/min estimado utilizando la ecuación basada únicamente en creatinina, la reclasificación llevada adelante mediante el uso de la ecuación combinada creatinina-cistatina C es aún superior con un índice neto de reclasificación de 19,4%.
El CKD-EPI plantea utilizar un algoritmo diagnóstico que utilice en un primer momento la estimación del IFG apoyándose únicamente en la concentración sérica de creatinina y luego reclasificando los pacientes que estén dentro del rango de 45-74 mL/min mediante el uso de la ecuación combinada de creatinina-cistatina C. Mediante esta estrategia se puede reclasificar una proporción sustancial de pacientes en riego de poseer enfermedad renal crónica. Esta clasificación más precisa resultará en una utilización más selectiva de los recursos como por ejemplo ensayos para monitorear complicaciones de la enfermedad renal crónica, el correcto ajuste de las dosis de medicamentos y las derivaciones a nefrólogos.

Tabla 1

 

 

Perspectivas
Cistatina C es un marcador endógeno para la estimación del IFG que reúne condiciones fascinantes y muestra ciertas ventajas sobre otros marcadores ya establecidos. La independencia de factores como la altura, sexo, la edad y la masa muscular es un punto positivo. Muchos avances se han consolidado en la determinación de cistatina C, como por ejemplo el proceso de estandarización. Algunos otros aspectos restan por ser atendidos como el origen de la variabilidad de los valores de cistatina C intra-paciente cuando esto se compara con la variabilidad que poseen otros marcadores como creatinina.

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