Control de Anticoagulantes: Dicumarínicos, Heparinas y los nuevos anticoagulantes orales

Bioq. M. Gabriela Alegre

malegre@wiener-lab.com.ar

Product Team – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


 

Uno de los motivos por los que se puede solicitar una determinación del laboratorio de hemostasia, es el monitoreo de pacientes anticoagulados.

En ciertas enfermedades se produce una tendencia anormal a la coagulación. El coágulo resultante o trombo puede ocluir la circulación arterial o venosa. Entre los medicamentos empleados para el tratamiento de estos problemas se encuentran los fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y los fibrinolíticos.

La anticoagulación se realiza para prevenir trombos y embolias. Los anticoagulantes que mayormente son controlados mediante pruebas del laboratorio de hemostasia son los anticoagulantes orales y las heparinas.

Anticoagulantes orales (ACO): hay de dos tipos. Indirectos: los antagonistas de la vitamina K o dicumarínicos, que producen la disminución de las formas biológicamente activas de los factores vitamina K dependientes. Y los Directos: que actúan de forma directa inhibiendo la Trombina o el Factor Xa (nuevos anticoagulantes orales)

Heparinas: actúan de forma indirecta. Éstas pueden ser heparinas no fraccionadas (HNF) o heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

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Los antagonistas de la vitamina K (AVK) o dicumarínicos [acenocumarol (Sintrom®) y warfarina (Aldocumar®)] han sido durante décadas la única opción disponible para la terapia anticoagulante oral en la prevención de las complicaciones tromboembólicas. Por lo general, en pacientes con alguna contraindicación o riesgo especial asociado al uso de los AVK, la alternativa ha sido el tratamiento con antiagregantes plaquetarios.

A pesar de que los AVK son de los más eficientes y utilizados de los recursos terapéuticos, tiene muchos inconvenientes, como la variabilidad individual, la interacción con la dieta y otros medicamentos, y la necesidad de controles analíticos periódicos, por ello se han desarrollado nuevos medicamentos, tales como el inhibidor directo de la trombina dabigatrán etexilato (Pradaxa®), y los inhibidores directos del factor X activado rivaroxabán (Xarelto®) y apixabán (Eliquis®), que han demostrado un beneficio-riesgo favorable en diversas condiciones clínicas en las que está indicada la anticoagulación.

Muestra:

para el control de la anticoagulación se utiliza

  • Plasma pobre en plaquetas
  • Anticoagulante: Citrato sodico en relacion 1:9

El control de la anticoagulación oral: se basa en 2 pruebas; el TP, que es indispensable, y el APTT que es de gran utilidad.

El TP debe expresarse como porcentaje (%) y como razón internacional normalizada (RIN).

  • Para ello debe calibrarse el reactivo para obtener la curva de actividad vs el tiempo de coagulación. A su vez deberá obtenerse la medio geométrica de los TP de la población normal, ya que el RIN= (TP pac/ TP media geom.pl.normales)ISI lo utiliza en su fórmula.
  • La media geométrica de los TP de los plasmas normales, debe obtenerse de al menos 20 plasmas normales. No es necesario procesarlos a todos juntos.
  • En referencia a la sensibilidad del reactivo para medir el TP, cuanto menor es su ISI, mayor será la sensibilidad de la tromboplastina al defecto de los factores vitamina K dependientes, por eso, se recomienda utilizar tromboplastinas con ISI que se encuentren lo más próximas a 1.
  • El motivo de la anticoagulación es lo que define el rango terapéutico que se va a utilizar. El objetivo en la mayoría de los pacientes se trata de obtener un RIN entre 2 y 3. Para la prevención de prótesis valvulares mecánicas suelen utilizarse rangos más altos, 2,5 a 3,5.

En aquellos casos que el paciente esta medicado con acenocumarol: muchas veces el control del TP da un valor de RIN subterapéutico, lo que obligaría a aumentar la dosis, pero si este valor está prolongado porque el paciente se olvidó de tomar la medicación en los últimos 2 o 3 días, dicha modificación de la dosis puede resultar perjudicial. En esos casos es útil largar un APTT que debería mantenerse prolongado, en el mismo nivel que cuando el paciente está en rango terapéutico. El TP acortado es fruto del aumento del FVII, que debido a que tiene la vida media más corta sube rápidamente ante el olvido de un par de días de la toma del medicamento. Esto no es válido para la Warfarina.

  • Frecuencia de control: Una vez que el paciente está en rango terapéutico, el ajuste de la dosis se realiza habitualemnte cada 4/6 semanas. Si el paciente es tratado con Warfarina, el intervalo puede ser de hasta 12 semanas.

Control de las Heparinas:

La heparina puede usarse terapéutica o profilácticamente. El ajuste de la dosis debe realizarse cuando la indicación es terapéutica.

  1. Heparina No Fraccionada (HNF): se controla con Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) y un recuento de plaquetas (para controlar la plaquetopenia que puede inducir la heparina). Excepto en aquellas situaciones en que el APTT de base este alterado o cuando no se logra un adecuado alargamiento a pesar de las altas dosis de heparina, medir heparinemia por anti Xa. Puede suceder que la heparina esté en rango, pero el APTT no prolongue; por ejemplo, debido a altas concentraciones de FVIII.

Tener en cuenta que los diferentes reactivos de APTT varían su respuesta a la heparina, debido a los diferentes activadores de la fase de contacto, composición de fosfolípidos, conservantes y estabilizadores.

Para el control de la terapéutica con heparina los valores esperados de APTT variarán dependiendo de la forma de administración de la misma.

  • En infusión endovenosa continua: se considera que el tratamiento es adecuado cuando el APTT del paciente prolonga 1,5-2,5 veces los valores del APTT basal. De todas formas, el nivel terapéutico debe establecerse para cada sistema reactivo-instrumento y para cada laboratorio, además de verificarlo para cada lote.

Si se aplicó previamente un bolo de heparina, el control hay que realizarlo alejado unas 3 a 4 horas del bolo. Si se evidencia un acortamiento repentino del APTT puede sugerir una recurrencia tromboembólica.

  • Como Heparina cálcica endovenosa: el dosaje del APTT debe realizarse entre una dosis y otra. Debe ser aproximadamente 2 veces el nivel basal.

Tiempo de coagulación activado (TCA)

En los casos de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea o procedimientos hemodinámicos en los cuales la concentración de heparina es superior a 2-3 UI/mL. Para esos valores el APTT se prolonga en demasía (>240s) por lo cual no resulta adecuado, entonces se utiliza el TCA para controlar el tratamiento. Dicha prueba tiene una respuesta gradual a concentraciones de heparina de 1 a 5 UI/mL. Se utiliza en este caso sangre entera no anticoagulada, se usan cartuchos o tubos con activadores como Celite o Caolín.

Tiempo de Trombina

Cuando se prolonga es un indicador de la probable presencia de heparina, ya a dosis terapéuticas es incoagulable.

  1. Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM): No se realiza control de rutina. Controlar con anti FXa. Solo en casos de obesidad, neonatos, insuficiencia renal, madres embarazadas, niños y en pacientes con peligro de sangrado.

El control debe realizarse a las 4 horas de la administración, el nivel recomendado es 0,8 a 1 UI anti-Xa. Para pacientes con prótesis valvulares mecánicas, el rango aumenta a 1-1,2 UI anti-Xa.

En profilaxis los valores esperados se encuentran entre 0,20-0,40 UI anti FXa.

La Heparina de Bajo peso molecular también puede alargar el APTT, pero no puede utilizarse esta técnica para su control debido a que no se prolonga en forma lineal, ni suficiente para un correcto control.

Control de los nuevos Anticoagulantes Orales (NACO)

Los nuevos anticoagulantes orales como el inhibidor de la trombina (dabigatrán) o del Factor Xa (apixabán y rivaroxabán), en principio no requieren monitoreo. Pero de todas formas, en algunas circunstancias como la sobredosis, cirugía de urgencia, peso corporal extremo (<50 o >120 kg) o insuficiencia renal puede evaluarse la actividad de la droga.

Ambos inhibidores (tanto de Trombina como de FXa) prolongan el TP y el APTT pero ninguna es recomendada porque el aumento no es lineal.

  1. Para los inhibidores directos de trombina (IDT): (dabigatrán) se han propuesto el uso de Tiempo de coagulación con Ecarin (ECT). El ecarin es una proteína derivada de un veneno, y que trasforma la protrombina en meizotrombina, la cual tiene actividad sobre el fibrinógeno. Parte de la misma es neutralizada por el inhibidor, la restante formará el coágulo, por ello la prolongación del tiempo de coagulación es proporcional a la concentración de IDT. Se expresa en segundos. Para estimar la concentración de IDT, se deberá realizarse una curva de calibración con el anticoagulante que recibe el paciente.

Es fácil de realizar y es automatizable. Cada laboratorio debe establecer su propio rango de valores de referencia.

  1. Para los inhibidores directos del factor Xa (IDXa): (apixabán y rivaroxabán) en caso de ser necesario estimar su efecto anticoagulante, se deberá realizar la determinación de la actividad anti-Xa por el método del sustrato cromogénico. Deberá realizarse una curva de calibración con el anticoagulante que recibe el paciente.

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