Una breve historia de la coagulación

Rodrigo D´Andrea
rodrigo.dandrea@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina.


A lo largo de la historia la sangre ha sido objeto de estudio y admiración por parte de científicos y filósofos. Numerosas teorías acerca del mecanismo por el cual se producía la coagulación de la misma se suscitaron desde entonces, sin embargo en los primeros tiempos no había consenso acerca del mecanismo por el cual se producía dicho fenómeno. Paul Morawitz (1879-1936) en 1905 con la integración y difusión de la teoría clásica de la coagulación de la sangre unifico todos los conocimientos logrados hasta ese momento, la nueva teoría fue la base del enorme desarrollo que experimentó el conocimiento sobre la fisiología de la coagulación durante el siglo XX. Morawitz propuso que la coagulación de la sangre ocurre en dos etapas. La primera era la conversión de protrombina a trombina mediante la acción del factor tisular en presencia de calcio, y la segunda mediante
la conversión de fibrinógeno a fibrina gracias a la acción de la trombina.

William Henry Howell (1860–1945) también mostró un gran interés por la coagulación. En la segunda edición de su tratado de fisiología, publicado en 1908 menciona la teoría de Morawitz prácticamente sin modificaciones. En los siguientes años estudió el factor tisular, al que dio el nombre de tromboplastina, término que se ha empleado hasta la actualidad. Al estudiar las propiedades procoagulantes de la tromboplastina, su alumno Jan MacLean descubrió en 1916 un principio anticoagulante, al que el propio Howell llamó heparina. Este hecho hizo que Howell modificara el concepto sobre la coagulación y en su tratado de fisiología de 1919 sostenía que la heparina era una antiprotrombina que viaja en el plasma unida a la protrombina para impedir la coagulación y que la tromboplastina separa esta unión, liberando a la protrombina para que mediante la acción del calcio se convierta a trombina. La heparina disociada, a su vez, se unía al exceso de tromboplastina para limitar el proceso de coagulación.

A mediados de la década de 1930, Armand Quick (1894–19 8) desarrolló un método de laboratorio para reproducir la teoría de la coagulación de Morawitz. En esa prueba añadía extractos de tejidos al plasma en presencia de calcio para convertir la protrombina a trombina y ésta a su vez transforme el fibrinógeno en fibrina. Debido a que el trabajo de Quick tenía como fundamento la teoría de Morawitz y no coincidía con la teoría de Howell, fue rechazado ocho veces de las revistas más influyentes antes de ser publicado en 1936. Como sólo se conocían cuatro factores, se pensaba que el proceso se iniciaba al activar la protrombina, lo que explica el nombre con el que aún se conoce esta prueba de coagulación (tiempo de protrombina o TP). La nueva prueba permitió entender la función de la vitamina K y las enfermedades hemorrágicas en que ésta disminuye, así como vigilar el tratamiento con los anticoagulantes orales recién descubiertos. Hasta la actualidad, el TP es la prueba de coagulación que se realiza con más frecuencia.

Edad de Oro de la coagulación

Durante los siguientes 20 años se realizaron numerosos avances en el campo, se identificaron una gran cantidad de factores todos ellos asociados a enfermedades poco comunes. Para mediados de la década de 1950 se habían descrito tantos factores con nombres y propiedades diferentes que existía una gran confusión sobre los compuestos que participaban en la coagulación, así que se hizo necesario establecer una nomenclatura que dejara claro cuántas sustancias existían. La idea vino de Irving Wright (1901-1997), profesor de Medicina Interna en Cornell University,quien hizo la propuesta en 1954 durante una conferencia internacional de trombosis. El mismo año se estableció el Comité Internacional para Nomenclatura de los Factores de Coagulación bajo la presidencia del propio Wright. La primera reunión ocurrió en Oxford en 1955 y después de 3 años de deliberaciones, se designaron los factores I a IX que fueron aprobados en la reunión de Roma en 1958, cuya ciudad sede probablemente influyó para emplear números romanos. Estos dieron mayor objetividad a la terminología, independientemente de los diversos idiomas y del reclamo sobre la prioridad de los descubrimientos por los autores. Los factores X a XIII fueron agregados entre 1959 y 1963. En cuanto al mecanismo fisiológico por el que operan los factores de la coagulación, Fischer, desde 1935, describió el proceso como una reacción en cadena que podría perpetuarse de manera infinita. Una reacción en cadena perpetuada después de que se pierde el contacto con el factor tisular, permite continuar la reacción hasta generar la suficiente cantidad de fibrina y consolidar el coágulo hasta hacerlo muy firme mediante la retracción. Este concepto continúa siendo fundamental en la moderna concepción de la coagulación. A mediados del siglo XX los estudios sobre esta función se encontraban en una etapa de efervescente desarrollo. En 1964 dos grupos de investigadores concibieron, casi en forma simultánea, una serie de reacciones enzimáticas secuenciales, en las que el producto de una serie activa a la siguiente, y la compararon a una reacción en cascada, término que aún se emplea en un amplio sector de la comunidad científica. El modelo establecía que la coagulación se inicia de dos maneras: una por la activación del factor de contacto (XII), a lo que se denominó vía intrínseca, y otra a través del factor VII y el factor tisular, a lo que se denominó vía extrínseca. Ambas vías conducen a la activación del factor X hasta generar fibrina, a lo que se llamó vía común (Figura 1). 9En el terreno de la clínica, pronto se explicaron numerosas enfermedades hemorrágicas al descubrir deficiencias de los factores de coagulación, tanto hereditarias como adquiridas. Con la identificación de la coagulación intravascular diseminada se dio mayor importancia fisiológica y patogénica a la
vía intrínseca. Así, a mediados del siglo XX se vivió una verdadera Edad de Oro en el conocimiento sobre la coagulación, cuando se dilucidó prácticamente en forma completa su mecanismo.

Ya se conocía el método del tiempo de protrombina para determinar deficiencias en la vía extrínseca de la coagulación. Langdell en 1953 desarrollo otro método que permitía evaluar deficiencias en la vía intrínseca de la coagulación conocido como tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) también llamado aPTT por sus siglas en inglés (activated partial thromboplastin time). A pesar de los numerosos avances logrados en este campo, tanto TP como aPTT se siguen utilizando como técnicas de rutina desde hace años por su robustez y sencillez.

Años recientes

En la década de 1980 se cuestionó el modelo de la coagulación basado en las vías extrínseca, intrínseca y común. No era suficiente para explicar la hemorragia grave que ocurre en los hemofílicos y la vía intrínseca perdió importancia. Se corroboró que el principal mecanismo que inicia la coagulación es el complejo del factor tisular, unido a fosfolípidos y al factor VII activado (convertina), y que todas las reacciones que siguen, ocurren en la superficie celular para generar trombina. A este mecanismo se le ha denominado vía del factor tisular o vía primaria y a la activación por contacto se le ha denominado vía accesoria.

Actualidad y perspectivas

La moderna visión de la coagulación da énfasis al papel de las células como fuente de factor tisular y de fosfolípidos de superficie para integrar los complejos enzimáticos. Entre los hitos de este siglo de la coagulación se encuentran las numerosas técnicas de laboratorio que exploran casi la totalidad del sistema y permiten hacer diagnósticos de alta precisión. Los resultados inmediatos sobre la terapéutica hemostática, anticoagulante, antiplaquetaria y fibrinolítica han sido evidentes. Con el perfeccionamiento de las transfusiones de sangre se logró separar sus fracciones y preparar concentrados de factores específicos a partir del plasma. Una aportación mayor ha sido la producción de algunos de ellos mediante la biotecnología (factores VIIIr, IXr y VIIr). También se han producido concentrados de proteínas anticoagulantes, como la antitrombina-III, la proteína C activada y el inhibidor de la vía del factor tisular, que se han empleado no sólo en las enfermedades trombóticas, sino también en sepsis grave. Se han conocido los sistemas de cooperación celular con la coagulación y la relación que ésta tiene con los mecanismos de reparación tisular y con los mecanismos de inflamación; se han descifrado las secuencias aminoacídicas de las moléculas involucradas, así como los genes que codifican su síntesis y regulación. La genética ha permitido descubrir la transmisión de enfermedades hemorrágicas y trombóticas y numerosos polimorfismos genéticos asociados a ellas. Con la integración de la teoría clásica de la coagulación hace más de un siglo se abrió un panorama inconmensurable en la fisiología, en la patogenia y en la terapéutica médica, que se ha extendido al campo no sólo de las enfermedades hemorrágicas, sino también de las trombóticas, en problemas de salud pública tan importantes y variados que van desde la aterosclerosis y su más grave complicación, el infarto agudo del miocardio, hasta la pérdida gestacional recurrente y los estados de preeclampsia. Prácticamente no hay patología ni procedimiento médico o quirúrgico que no tenga alguna relación con la fisiología y patología de la coagulación, porque la sangre y sus propiedades, normales o alteradas, están presentes en el cotidiano ejercicio de la medicina.

Deja tu comentario