Parkinson, Alzheimer y enfermedades asociadas al plegamiento incorrecto de proteínas

María Laura Orcellet
marialaura.orcellet@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


Acorde a la variedad de funciones ejercidas por las proteínas, el fenómeno de plegamiento
proteico constituye un proceso de alta complejidad. Este proceso convierte la secuencia primaria de las proteínas en un tipo de información cualitativamente diferente, representada por la estructura tridimensional de la macromolécula, la cual le confiere a ésta sus propiedades fisicoquímicas y funcionales. En la actualidad, numerosas evidencias indican que ciertas proteínas son capaces de desempeñar sus funciones biológicas sin haber
llegado nunca a plegarse por completo, mientras que otras se pliegan sólo cuando es necesario.

Los organismos vivos poseen complejos sistemas destinados a controlar el proceso de plegamiento de proteínas. La existencia de estos mecanismos de control pone de manifiesto la ocurrencia en el medio intra y/o extracelular de factores o situaciones que con cierta frecuencia pueden atentar contra el normal plegamiento de una proteína. En este contexto, numerosas evidencias indican que ciertas enfermedades humanas tienen su causa, o están relacionadas de alguna forma, con alteraciones del plegamiento de proteínas específicas y su acumulación bajo la forma de agregados moleculares (Tabla 1).

Tanto la pérdida de función asociada al plegamiento incorrecto, como la ganancia de propiedades citotóxicas relacionada con la formación de estructuras de mayor nivel organizativo, son dos de los mecanismos que hacen a la patogenia de estas enfermedades, conocidas como “enfermedades del mal plegamiento o plegamiento incorrecto de proteínas”(Figura
1). Dentro de estas se incluyen algunas enfermedades neurodegenerativas, siendo la más frecuente la enfermedad de Alzheimer (EA). Otros tipos de procesos degenerativos frecuentes son la enfermedad de Parkinson (EP), Huntington (EH), o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), entre otros.

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por el deterioro progresivo de las neuronas o de su vaina de mielina, en el cerebro y/o la médula espinal. Estas neuronas son responsables de actividades cotidianas tales como el procesamiento de información sensorial, la toma de decisiones y el control del movimiento entre otras funciones. Debido a que estas células no se regeneran con facilidad, el daño acumulativo excesivo puede conducir a enfermedades relacionadas con la edad. Estos trastornos son devastadores y caros, tanto a nivel personal como global.

Hoy en día se desconocen las causas que provocan la pérdida neuronal en las enfermedades neurodegenerativas. Aunque se han descrito factores genéticos y ambientales que podrían estar relacionados con algunas de estas enfermedades, hoy en día el principal factor de riesgo para desarrollar estas patologías es el incremento de la edad, y la consecuente acumulación de factores oxidativos propios del metabolismo.

La aparición de síntomas en estas enfermedades depende de la zona del sistema nervioso central afectada. En la EA la degeneración se produce en el córtex cerebral, por lo que los principales problemas que presenta son de tipo cognitivo- conductual. En otras enfermedades degenerativas la afectación inicial tiene que ver con núcleos específicamente dirigidos a actividades concretas como las células dopaminérgicas de la sustancia negra, encargadas del funcionamiento de los circuitos motores cortico-subcorticales en la EP, por lo que la disfunción en esta enfermedad es principalmente motora.

Diagnóstico temprano de enfermedades neurodegenerativas
La mayoría de estas enfermedades suele ser difícil de diagnosticar con exactitud, en especial cuando los síntomas son leves. No existe una prueba de diagnóstico sencilla y por lo general los porcentajes de error son elevados. Generalmente, los primeros síntomas otores/cognitivos aparecen cuando la pérdida neuronal es avanzada. Estos trastornos suelen comenzar con síntomas sutiles y muchos médicos, no especialistas en la materia, no logran brindar un diagnóstico exacto. Existen algunos síntomas no motores asociados a los estadios iniciales, que podrían servir como alerta para realizar un seguimiento (pérdida del olfato, depresión, trastornos del sueño, entre otros).

Los cambios demográficos mundiales indican que es fundamental encontrar una
solución terapéutica. En consecuencia, se están realizando investigaciones para identificar biomarcadores que ayudarían no sólo a comprender la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, sino también a identificar estos trastornos antes del inicio de los síntomas y, potencialmente, a proporcionar nuevas herramientas terapéuticas.

Existen actualmente numerosas patentes y avances en el mercado, incluso algunas compañías que ofrecen ensayos para el diagnóstico in vitro de algunas de estas
patologías, principalmente para la detección de EA, aunque los márgenes de error
son significativos (Figura 2).

En el año 2015, científicos de la Universidad de Granada diseñaron un colorante capaz de detectar, en un mismo experimento y en solo 20 minutos, la presencia de fosfato y biotioles en el interior de células vivas. Este avance científico podría servir para diagnosticar de manera precoz enfermedades como la osteoporosis, el Alzheimer, la diabetes tipo II o el cáncer de próstata, ya que los niveles anormales de ambas sustancias son síntomas asociados a dichas patologías. El mismo año, Neuron Bio, una empresa biotecnológica con sede en Granada, registró una solicitud de patente europea de su herramienta de diagnóstico para la EA. El análisis actualmente se comercializa bajo el nombre AlzTEST® y se realiza sobre una muestra de sangre, determinando una serie de biomarcadores de riesgo para desarrollar la EA descubiertos y patentados por Neuron Bio. Existen al menos 3 compañías más, que ofrecen pruebas de diagnóstico en sangre para la enfermedad de Alzheimer, con mayor o menor costo/prestaciones (Tabla 2). La marca Merck-Millipore comercializa, sólo con fines de investigación, paneles multiplex con partículas magnéticas capaces de detectar diversos analitos asociados a diferentes enfermedades neurodegenerativas (α2-Macroglobulina, Apo Al, Apo CIII, Apo E, Complement C3, Complement Factor H, GFAP, NSE, α-Synuclein, PARK5, Transglutaminase 2 (TGM2). Los ensayos se realizan sobre muestras de normalsuero, plasma y líquido cefalorraquídeo. Científicos de la Universidad de la Capital Médica (Beijing, China) desarrollaron en 2016 un método no invasivo y sencillo para la detección precoz de la EA en muestras de orina, que podría ser muy importante para el diagnóstico y pronóstico de esta enfermedad. Su objetivo fue desarrollar un kit para el análisis inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA), capaz de detectar la proteína del hilo neuronal asociada con el Alzheimer (AD7C-NTP) y para evaluar su valor clínico para el diagnóstico de la EA. La concentración en orina de AD7C-NTP, en los pacientes con EA, fue mayor que la de los controles con la misma edad, obteniéndose una sensibilidad del 89,3% y una especificidad del 84,7%. Existen numerosos grupos de investigación a lo largo de todo el mundo, abocados a la compleja tarea de desentrañar los orígenes más tempranos de estas enfermedades, logrando avances significativos, permitiendo tener esperanzas de que un diagnóstico temprano y terapias preventivas se encuentren cada vez más cerca.

Referencias:
2. Chemistry A European Journal, 2015, 21, 14772-14779.
3. http://www.neuronbio.com/alztest-3/
4. http://www.araclon.com/alzheimer/abtest/ what-is-abtest/
5. http://www.diagenic.com/en/spanish/ pacientes/qu_es_adtect+/
6. http://www.amarantus.com/news/ press-releases/detail/2007/amarantusdiagnostics-
meets-primary-and-secondary- endpoints.
7. CSF complement 3 and factor H are staging biomarkers in Alzheimer’s disease.
Hu WT, Watts KD, Tailor P, Nguyen TP, Howell JC, Lee RC, Seyfried NT, Gearing M, Hales CM, Levey AI, Lah JJ, Lee EK; Alzheimer’s Disease Neuro-Imaging Initiative (2016) Acta Neuropathol Commun.
8. Therapeutic Interventions in Alzheimer Disease. Analava Mitra & Baishakhi Dey.

Imagen adaptada de: http://ehinger.nu/undervisning/index.php/kurser/bioteknik/lektioner/proteinernas-struktur-och-funktion/358-en-del-proteiner-innehaller-andra-kemiska-grupper-an-bara-aminosyror.html

 

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