Mieloma múltiple: características, diagnóstico y tratamiento

Bioq. Verónica Meichtry
veronica.meichtry@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


El desorden de células plasmáticas incluye un amplio espectro evolutivo que comienza
con una fase premaligna, denominada “gammapatía monoclonal de significado
incierto” (MGUS, del inglés monoclonal gammopathy of undetermined significance),
caracterizada por aparición de una población clonal de células plasmáticas con secreción de una gammaglobulina clonal, que puede evolucionar posteriormente a una fase intermedia denominada “mieloma múltiple indolente o asintomático” y finalmente al “mieloma múltiple sintomático”(MM).

Cuando las células plasmáticas se tornan cancerosas y crecen en forma descontrolada, dan lugar a un tumor conocido como plasmocitoma. Se denomina plasmocitoma aislado o solitario a la presencia de un solo tumor de células plasmáticas y MM cuando existe más de uno.

El MM es una enfermedad neoplásica que se caracteriza por la proliferación de células plasmáticas en la médula ósea y por la sobreproducción de inmunoglobulina monoclonal completa, que puede ser IgG, IgA, IgM etc., o de cadenas ligeras kappa o lambda.

El MM afecta principalmente a personas de edad adulta, alcanzando un pico entre los 50 y 70 años. La incidencia aumenta con la edad siendo rara su presentación antes de los 35 años. Constituye el 1% de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopatías malignas.

Las manifestaciones clínicas más comunes están relacionadas con la proliferación descontrolada de células plasmáticas en la médula ósea:

-Bajos recuentos sanguíneos: el crecimiento desmedido de células plasmáticas puede desplazar células productoras de componentes sanguíneos normales, causando
bajos recuentos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Esto suele causar anemia, sangrado anormal y mayor probabilidad de contraer infecciones bacterianas (Klebsiella neumoniae, Staphylococcus aureus y Escherichia coli), y en menor medida infecciones virales y fúngicas.

-Problemas óseos e hipercalcemia: las células del mieloma interfieren en el normal
funcionamiento de las células involucradas en el remodelamiento óseo (osteoblastos
y osteoclastos) provocando que la resorción ósea predomine sobre la síntesis de matriz ósea. En consecuencia, los huesos se debilitan y se producen fracturas. El dolor óseo es el síntoma más común en el 70-80% de los casos y las fracturas afectan principalmente la columna y las costillas.

-Problemas renales: las paraproteínas producidas por las células del mieloma pueden provocar daños en los riñones pudiendo llegar a producir insuficiencia renal.

Diagnóstico Inicial
– Historia y examen clínico completos.

-Hemograma completo con hemoglobina, leucocitos, plaquetas y conteos diferenciales.

– Evaluación de la función renal mediante pruebas bioquímicas en suero (uremia, creatininemia, clearance de creatinina, albúmina, calcio, etc.) y en orina (albúmina,
globulinas, proteína de Bence Jones).

– Determinación de Ig: proteinograma electroforético (PEF), cuantificación de Ig en sangre y orina, inmunoelectroforesis (IEF).

El primer paso para hacer un diagnóstico de MM puede ser el hallazgo de una inmunoglobulina monoclonal en la sangre. Esta proteína anormal se conoce por varios nombres diferentes, entre los que se incluyen inmunoglobulina monoclonal, proteína M, pico M o paraproteína.

-Beta-2-microglobulina: es otra proteína producida por las células malignas. Aunque
esta proteína por sí sola no causa problemas, puede ser un indicador útil del pronóstico del paciente.

– Biopsia de la médula ósea. Examen de la muestra de médula ósea observando la apariencia, el tamaño, forma y agrupación de las células. Se determinará el porcentaje
de células plasmáticas medulares. En esta muestra se pueden hacer otras pruebas, tales como, inmunohistoquímica, citometría de flujo y análisis cromosómico, incluyendo cariotipo e hibridización fluorescente in situ (FISH).

– Biopsias para detección de proteína amiloide (acumulación de cadenas ligeras en distintos órganos).

– Radiografías óseas

– Tomografía computada: permite detectar lesiones y delimitar la extensión de la enfermedad extramedular, también es útil para localizar el sitio para la toma de biopsia.

– Resonancia magnética: las imágenes por resonancia magnética son muy útiles para examinar los huesos, el cerebro y la médula espinal. Permite evaluar el patrón de afectación que puede ser normal, focal, difuso y mixto.

– Tomografía por emisión de positrones (PET), se inyecta glucosa radioactiva a través de la vena del paciente para de terminar si hay células cancerosas. Debido a que las células cancerosas utilizan glucosa a un ritmo mayor que los tejidos normales, la radiactividad tenderá a concentrarse en dichas células. Se usa un explorador para identificar los depósitos radioactivos. Al igual que los estudios de resonancia magnética, la PET puede encontrar los plasmacitomas que no se pueden ver en las radiografías regulares.

Los criterios diagnósticos del Southwest Oncology Study Group (SWOG) son:

Criterios mayores:
1) Infiltración plasmocitaria en médula ósea mayor al 30%.

2) Componente M para IgG> 3,5 g/dl, IgA>2 g/dl, cadenas ligeras en orina >1 g/24 h en ausencia de amiloidosis.

3) Plasmocitoma comprobado histológicamente.

Criterios menores:
1) Infiltración plasmocitaria en médula ósea 10-30%.

2) Componente M de menor cuantía que en el criterio mayor 2.

3) Déficit de las Ig policlonales restantes IgG< 600 mg/dl, IgA< 100 mg/dl, IgM<50 mg/dl.

4) Lesiones osteolíticas.

Se diagnostica MM con un criterio mayor y un criterio menor o bien con tres menores
entre los que han de estar incluidos 1 y 2. El pronóstico de los pacientes con MM varía
sustancialmente en función de la edad, del estadio en la detección de la enfermedad,
del estado general del paciente, de la presencia de determinadas alteraciones citogenéticas, si presentan insuficiencia renal grave y sobretodo de la respuesta
al tratamiento.

Tratamiento
En la actualidad existe consenso en que un paciente con MM sólo de e tratarse si existen algunos de los siguientes síntomas: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas.

El tipo de tratamiento estará condicionado fundamentalmente por la edad, las características clínico evolutivas del mieloma, la condición general del paciente, la calidad y expectativa de vida.

El tratamiento ha cambiado en las últimas dos décadas tras la llegada de los llamados
“nuevos fármacos”, los avances en el trasplante de células madre y la mejoría del tratamiento de soporte, aumentando la supervivencia de los pacientes.

Las opciones terapéuticas están basadas en los “nuevos fármacos” (fármacos no quimioterapéuticos que se dirigen a las células tumorales), los esteroides, la inmunoterapia, la quimioterapia estándar y la quimioterapia de altas dosis (acondicionamiento para Trasplante de Médula ósea).

Ante el diagnóstico los pacientes deben ser divididos en dos grupos: los que son
candidatos a trasplante y los que no son candidatos a trasplante de medula ósea. El trasplante de células madre no es una opción terapéutica para pacientes con edad avanzada, pacientes que presentan otras enfermedades graves o que tengan limitaciones físicas y/o psicológicas importantes.

Fármacos inhibidores de proteosomas e inmuno-moduladores. Son los pilares principales en terapia actual en los pacientes de diagnóstico reciente y en los pacientes con enfermedad refractaria o recaída. Los más usados son: Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida, Carfilzomib, Pomalidomida e Ixazomib. La terapia estándar está basada en las combinaciones de fármacos en doblete o triplete lo que significa la combinación de los mismos con esteroides, agentes alquilantes, antraciclinas y anticuerpos.

Bortezomib (Velcade): es un inhibidor de proteosoma. Se administra por vía subcutánea. Tiene la ventaja que se puede administrar en los pacientes con insuficiencia renal y no requiere ajuste de la dosis. Sus principales efectos secundarios son bajos recuentos sanguíneos (leucotrombopenia) y daño a los nervios (neuropatía). El uso de Bortezomib está indicado en combinación con otros fármacos activos. Los tres regímenes más usados en los pacientes candidatos a transplante de medula ósea son: bortezomib, talidomida y dexametasona, bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona y bortezomib,
lenalidomida y dexametasona. En los pacientes mayores o no candidatos a trasplante de medula ósea, los regímenes más usados son en combinación con Melfalan y Prednisona o en combinación con dexametasona. Este fármaco requiere profilaxis antivírica con Aciclovir.

Lenalidomida (Revlimid) es del grupo de los fármacos inmuno-moduladores que
se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de MM. Su forma de administración es oral. El esquema más usado dentro de los ensayos clínicos en los pacientes con nuevo diagnóstico candidatos a trasplante es en combinación con Bortezomib y dexametasona.

El esquema indicado en la recaída o bien en pacientes no candidatos a transplante, es en combinación con dexametasona.

La combinación de lenalidomida y dexametasona aumenta la probabilidad de desarrollar trombosis. En los pacientes que están bajo tratamiento con Lenalidomida, es importante una adecuada profilaxis antitrombótica, mediante antiagregantes plaquetarios (aspirina) o bien con heparinas de bajo peso molecular según criterio médico.

Corticosteroides: los corticosteroides indicados en MM son Dexametasona o Prednisona.

Agentes de quimioterapia usados en MM: Melfalán, Ciclofosfamida, Dox rubicina (Adriamicina), Vincristina, Cisplatino y Etopósido.

Trasplante de células madre: el tipo de trasplante más usado en MM es el trasplante autólogo, es decir, el uso de células madre propias, tras el tratamiento de acondicionamiento con quimioterapia de alta dosis. En pocos casos, está indicado el trasplante alogénico utilizando células de donante. Se ha demostrado que el trasplante autólogo prolonga la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global.

Inmunoterapia: se utilizan anticuerpos monoclonales (mAb) que actúan uniéndose a la proteína CD38 presente en las células malignas del mieloma. Como resultado se activa el sistema inmunitario del propio paciente induciendo directamente la muerte de las células tumorales, pero también estimulando una respuesta inmune contra ellas. Las células tumorales pueden ser reconocidas y eventualmente atacadas por las defensas del organismo del propio paciente. Dos ejemplos de dichos fármacos son: Elotuzumab y Daratumumab. Se pueden usar en combinaciones con otros fármacos en la recaída o progresión de la enfermedad tras varias líneas del tratamiento.

Como medida complementaria, los bifosfoatos (etidronato, pamidronato, clodronato, celedronato) son agentes que inhiben la actividad de los osteoclastos y favorecen la recalcificación del hueso. Por ello, suelen administrarse mensualmente y de forma prolongada a todos los pacientes con MM.

Si bien el MM aún no es curable, es absolutamente tratable. Actualmente se cuenta con métodos modernos no sólo para el diagnóstico preciso sino también para brindar el esquema terapéutico más conveniente a cada paciente.


Imagen adaptada de: http://juninalminuto.com

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