Tiroides e Hipotiroidismo

 

Bioq. Martín Pernigotti
mpernigotti@wiener-lab.com.ar
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


Introducción

La glándula tiroides es un órgano endocrino situado en el cuello. Su posición, cerca del cartílago tiroideo le proporciona el nombre a este órgano pues tiroides deriva de la palabra Griega “thyros” que significa escudo -originalmente se creía que protegía la laringe. Embriológicamente la tiroides se desarrolla en la base de la lengua de la fusión de tres estructuras y desciende desde donde se ubica durante la gestación hasta su posición final en la parte anterior del cuello.
La tiroides madura consiste en dos lóbulos laterales unidos por el istmo y está envuelta en una cápsula delgada. El parénquima de la tiroides se subdivide en lóbulos por tabiques fibrosos, cada uno de estos lóbulos consiste en numerosas unidades funcionales conocidas como folículos. Cada folículo está recubierto de células foliculares cuboidales y contienen coloide rico en tiroglobulina. La tiroides es altamente vascularizada y tiene una amplia red de capilares y arterias que rodean y suplen los folículos individualmente. Cada folículo está rodeado de una membrana basal y en medio de la cual hay células parafoliculares que contienen calcitonina (células secretoras C).
La glándula tiroides regula el metabolismo general y la sensibilidad del organismo a otras hormonas a través de la producción y secreción de las hormonas tiroideas T3 y T4.

Fisiología de la glándula tiroides

Las células foliculares de la glándula tiroides producen las hormonas tiroideas T3 (triiodotironina) y T4 (tiroxina) y la biosíntesis de las mismas comprende tres etapas:
1. Concentración de Iodo a partir de la sangre
El yoduro sanguíneo proviene de la alimentación y es concentrado eficazmente a partir de una bomba. Este sistema consume energía (ATP). Diversos aniones similares al yoduro (perclorato, tiozianato, pertenato) inhiben el transporte mediante mecanismo de competición. Inicialmente, el yoduro es captado y, posteriormente, difundido para su yodación.
2. Transformación de Iodo mineral a Iodo orgánico
Existen cuatro elementos que participan en este proceso: el Ioduro, la tiroglobulina, una enzima peroxidasa y un sistema generador de agua oxigenada (H2O2). La peroxidasa tiroidea (E) es una enzima que oxida los dos sustratos, el Ioduro y la tiroglobulina (TG), después de haber sido activada por el H2O2, con el cual forma un complejo activo.

E + H2O2 = E – H2O2

La tiroglobulina es una glicoproteína de peso molecular elevado (650.000 Da), que contiene 140 residuos de tirosina. Ésta se integra en primera instancia con el com¬plejo enzima –H2O2 y son oxidados.

[E-H2O2-TG] (red) + I = E + [TG – I](ox) + H2O

El Iodo oxidado se fija sobre el residuo de tirosina oxidada de la tiroglobulina para dar origen a la MIT (monoiodotirosina) y, posteriormente, a DIT (diiodotirosina).

TG-Tyr + I + E-H2O2 → TG-MIT
TG-MIT + I + E-H2O2 → DIT

3. Proceso de conjugación
Un porcentaje de los residuos de MIT y DIT, formados en el seno de la tiroglobulina, constituye los precursores de las hormonas T4 y T3. La reacción de conjugación es realizada en la tiroglobulina, y la peroxidasa es la encargada de la catalización de la reaccion de yodación.

DIT + DIT = T4
MIT + DIT = T3

Figura 1: muestra el proceso de producción de hormonas tiroideas en la célula folicular.

Una vez formados los MIT y los DIT se produce un proceso de endocitosis y proteólisis intralisosomal y se secretan las T4 y T3 (trazas) a la circulación, donde el 99,95% de la T4 está unida reversiblemente a proteínas de transporte, fundamentalmente a la globulina de unión a la tiroxina (TBG) y, en menor grado, a la albúmina y a la pre albúmina. La T4 no unida o libre es metabólicamente activa y la T4 unida a proteínas es metabólicamente inactiva y actúa de reserva. Una vez en los tejidos diana, la T4L (sería pro-Hormona) sufre una deiodación periférica y se convierte en T3L (Hormona 3-5 veces más potente que la T4L) que es la que difunde al interior de la célula (liposoluble) y se une a reguladores de la expresión génica de las células diana generando una activación general del metabolismo glucolipídico, calórico, proteico, afectando en general a todos los tejidos del organismo en menor o mayor parte cuando sus valores están fuera de lo normal.
Los efectos del déficit de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento y el desarrollo embrionario (etapa en la cual el desarrollo del sistema nervioso central es prioritario) pueden generar un desarrollo embrionario deficitario, un desarrollo cerebral inapropiado y la posibilidad de padecer sindrome de Down al momento del nacimiento, además de complicaciones cardiovasculares entre otras.

Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides, regulación de la producción hormonas tiroideas

Figura 2: muestra el proceso regulación por feedback (-) de la producción de Hormonas tiroideas

La síntesis hormonal es regulada por la TSH, -hormona polipeptídica producida por las células tirotróficas, a nivel de la adenohipófisis que estimula la captación de Iodo, el proceso de Iodación, la hormonogénesis y la secreción de las hormonas (Figura 1). La TSH es controlada a su vez por la TRH, hormona hipotalámica, que a su vez sufre control por feedback negativo de las hormonas tiroideas, completando así el eje regulador hormona tiroidea-TSH-TRH (Figura 2).
Existen otros factores, aparte de las hormonas tiroideas propiamente dichas, que complementan la regulación tirotrópica:
• Somatostatina
• Dopamina
• Ambas, inhiben la secreción de TSH directamente sobre la adenohipófisis.
Adicionalmente, es necesario mencionar que un importante factor de regulación es la actividad de la glándula, cuyo control es ejercido por el Ioduro mismo: cuando existe un exceso de Ioduro, se bloquea transitoriamente el proceso de síntesis hormonal (efecto Wolf-Chaikoff). Uno de los posibles mecanismos involucrados está relacionado con la enzima peroxidasa tiroidea, cuya función catalizadora del proceso de Iodación, se ve bloqueado ante el exceso de Ioduro.

Se puede dividir a las patologías tiroideas en:
• Enfermedades relacionadas con el Hipotiroidismo.
• Enfermedades relacionadas con el Hipertiroidismo.
• Enfermedades relacionadas con la presencia de nódulos.
Estos grupos además se relacionan entre sí en algún punto. 2 de cada 3 pacientes con patologías tiroideas (fuera de las zonas de endemia por carencia de Iodo) tienen problemas de Autoinmunidad Tiroidea.

Hipotiroidismo

Características Clínicas:
Entidad clínica resultante de la deficiencia de HT o de una alterada actividad a nivel tisular.
Muchos de los síntomas comunes de deficiencia de hormonas tiroideas tales como intolerancia al frío, fatiga, aumento de peso, constipación, mialgias e irregularidades menstruales, son muy prevalentes entre individuos normales. El diagnóstico de hipotiroidismo depende en gran medida del laboratorio ya que en general, las manifestaciones clínicas son poco específicas dependiendo de la edad de comienzo, de la duración y severidad de la deficiencia hormonal.
La mayoría de las manifestaciones son el reflejo de dos cambios inducidos por la falta de hormonas tiroideas:
• Un enlentecimiento generalizado de los procesos metabólicos: responsable de la fatiga, lentitud psicomotora, intolerancia al frío, constipación, aumento de peso, bradicardia y una demorada fase de relajación de los reflejos tendinosos profundos.
• Acúmulo de una matriz de glicosaminoglicanos en el espacio intersticial de muchos tejidos: esto conduce a la piel seca y áspera, facie infiltrada y abotagada, agrandamiento de la lengua y ronquera.

Causas de Hipotiroidismo
Primario:
1- Tiroiditis de Hashimoto
a) Con Bocio
b) Atrofia tiroidea “idiopática” debida quizás a estado final de una ETA después de un Graves o Hashimoto
c) Hipotiroidismo neonatal por pasaje de TRAb Bloqueantes de la madre.
2- Tratamiento con I* por hipertitoidismo por enfermedad de Graves
3- Quirúrgico
a) Tiroidectomia subtotal (por Graves obocio nodular)
4- Iodo excesivo (medios de contraste, dieta rica en algas etc.)
5- Tiroiditis subaguda
6- Causas raras:
a) Déficit de I
b) Bociógenos: Li y Antitiroideos.
c) Errores congénitos de la síntesis hormonal

Secundario
1- Hipopituitarismo (adenoma, cirugía o destrucción de la hipófisis, bajos niveles de TSH)

Terciario
1- Disfunción hipotalámica (bajos niveles de TRH)
2- Resistencia periférica a las hormonas tiroideas

Laboratorio
El laboratorio de rutina puede aportar las primeras claves, por lo que el laboratorio mínimo ante sospecha de hipotiroidismo.
• TSH, T4L y anticuerpos anti-TPO
• Hemograma y eritrosedimentación
• Perfil lipídico(Co)

Alteraciones del laboratorio

Hiperlipemia, depende del grado de hipotiroidismo, en un estudio de 1509 pacientes referidos para evaluación tiroidea por su hiperlipemia, se encontró una incidencia del 4,2% de hipotiroidismo, aproximadamente el doble de la incidencia en la población general. En el hipotiroidismo franco se han descrito una variedad de anormalidades lipídicas: en un reporte de la Clínica Mayo de 295 pacientes con hipotiroidismo, se encontró hipercolesterolemia en el 56% de los pacientes, hiperlipemia combinada en el 34% e hipertrigliceridemia en el 1,5%, sólo el 8,5% tenía perfil lipídico normal. Sólo aquellos pacientes con TSH por encima de 10 mU/ml, tienen una significativa reducción del colesterol sérico con terapia de reemplazo.Los hallazgos son inconsistentes en hipotiroidismo subclínico.
Hiponatremia, infrecuente, sólo en casos severos, como resultado de una inapropiada secreción de hormona antidiurética (HAD).
CPK puede estar aumentada, como consecuencia de la miopatía hipotiroidea.
Anemia, por déficit de eritropoyetina (EPO).
TSH: la enfermedad tiroidea primaria explica más del 95% de los casos de hipotiroidismo, por lo que la medición de TSH sérica se convierte en el método de elección para screening de hipotiroidismo en pacientes ambulatorios a ser evaluados por síntomas inespecíficos tales como fatiga, depresión o irregularidades menstruales.
Aunque el rango normal para las concentraciones séricas de TSH es amplio: 0.5-4.2/5 μU/mL, según el método empleado, cada persona tiene su “set point” endógeno, que es “su” concentración óptima, y lo mismo ocurre con la T4L, por lo tanto, pequeñas caídas de las hormonas tiroideas, aún dentro del rango de normalidad del método para estas últimas, hay elevaciones de TSH (asumiendo que la función hipotálamo-hipofisaria es normal), proporcionalmente mayor que la declinación de T4L.


El hipotiroidismo puede ir desde severo TSH mayores a 100 μU/mL, hasta leve (TSH mayores a 10 μU/mL) y comenzando en un estadío subclínico asintomático con valores de TSH levemente aumentados entre 5-10 μU/mL. El desarrollo de test sensibles para TSH hace innecesario el uso del test de TRH para el diagnóstico de hipotiroidismo primario.
En los hipotiroidismos secundarios o terciarios la secreción de TSH es deficitaria por lo que los síntomas y el valor de T4 libre (T4L) son los apoyos diagnósticos, el test de TRH no es confiable en la diferenciación entre enfermedad hipotalámica o hipofisaria; la mejor forma de distinguirlos es con estudios de imágenes de la región selar y supraselar.
Obviamente al paciente con hipotiroidismo central se le debe evaluar el resto de las funciones hipofisarias, incluyendo el eje somatotrópico en niños (control regulatorio negativo directo sobre la hipófiis).
Más significativo es el hipotiroidismo si hay anticuerpos anti Tiroperoxidasa (a-TPO) y/o anticuerpos anti Tiroglobulina (a-TG) positivos en pacientes con hipotiroidismo por Tiroiditis de Hashimoto:
*Si la TSH esta aumentada y los pacientes evaluados además son Acs anti tiroideos (a-TPO/a-TG) negativos entonces hay posibilidades de desarrollar un hipotiroidismo franco, pero con una tasa del 2.6 % al año de los pacientes diagnosticados.
*Si la TSH esta aumentada y los pacientes evaluados además son Acs anti tiroideos (a-TPO/a-TG) positivos entonces hay posibilidades de desarrollar un hipotiroidismo franco con una tasa del 5 % al año de los pacientes diagnosticados.
*Si la TSH esta normal y los pacientes evaluados son Acs anti tiroideos (a-TPO/a-TG) positivos entonces hay posibilidades de desarrollar un hipotiroidismo franco con una tasa del 2 % al año de los pacientes diagnosticados.
*TSH aumentada en 11 % de las mujeres y 3 % de los hombres.
* El valor del test de TSH para screening de hipotiroidismo en la población normal (cuando no hay quejas o hallazgos relevantes) es controvertido. Los síntomas no son específicos y los estudios costo-beneficio son contradictorios. Los beneficios asientan fundamentalmente en que el diagnóstico y tratamiento tempranos disminuyen los riesgos cardiovasculares que implica la hipercolesterolemia y mejora la calidad de vida. Actualmente se recomienda el estudio periódico de la función tiroidea en mujeres y hombres mayores de 60 años cada 5 años sólo con dosajes de TSH.
Durante el diagnóstico de la enfermedad deben excluirse otras causas de aumento de TSH como:
*Síndrome de baja T3: en la fase de recuperación de una enfermedad no tiroidea la TSH puede aumentar hasta 20 μUI/ml por una reactivación del eje hipotálamo-hipófoisis –glándula.
*Tumor productor de TSH.
*Resistencia a las hormonas tiroideas
*Anticuerpos heterófilos que afecten la determinación de TSH (se puede repetir la muestra con una dilución)
*Drogas que aumenten la TSH por modificar la vía dopaminérgica como:
Metoclopramida, Domperidona, Sulpiridas.

Agentes para terapia de reemplazo hormonal tiroideo

Levotiroxina – T4 sintética
Liotironina – T3 sintética
Eutiroid, Proloide – Mezcla de T4 y T3.

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