Litio: determinación y tratamiento del trastorno bipolar

Mauricio Farias
mauricio.farias@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


El litio es un elemento metálico que se descubrió en 1818, como fue encontrado en un  mineral, se lo llamó “litio” palabra que deriva del griego “lithos” = piedra. Se identifica con el símbolo Li en la tabla periódica en la posición número 3 con una masa atómica de 6.94. Es utilizado en la industria típicamente en forma de alea- ciones y compuestos ya que es extremadamente reactivo.

Uso médico del litio

Es muy utilizado en el mundo de la psiquiatría como agente terapéutico principalmente para tratar:

• Trastorno bipolar (depresión maníaca)
• Como agente estabilizador del humor
• Esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer

En 1970 fue aprobado por la FDA para el tratamiento de episodios maníacos agudos y en 1974 para terapia de mantenimiento para pacientes con estos síntomas. Desde ese momento y hasta la actualidad el litio es la primera elección para el tratamiento del trastorno bipolar. Este tratamiento tiene un éxito de mejora de los síntomas maníacos y depresivos en hasta 70-80% de los pacientes tratados.

Trastorno bipolar

El trastorno bipolar se denominaba anteriormente trastorno depresivo maníaco o depresión maníaca. Es una enfermedad mental grave, que puede conducir a conductas de riesgo e incluso tendencias suicidas si no se trata. Se caracteriza por los extremos cambios en el estado de ánimo (polos) desde la manía hasta la depresión, entre estos cambios de humor se pueden experimentar estados de ánimo normales. Si bien la causa exacta de este trastorno no es totalmente conocida, probablemente factores genéticos, neuroquímicos y ambientales interactúan en muchos niveles para jugar un papel tanto en el inicio como en la progresión de este desorden.

Bioquímica del trastorno bipolar

Desde el punto de vista bioquímico, los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenérgico-colinérgico con disfunción del hemisferio no dominante y elevación de los niveles de noradrenalina a nivel sináptico. Se encuentra relacionado a las altas y bajas concentraciones de neurotransmisores como las monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopamina) y la acetilcolina. Además, se han encontrado concentraciones aumentadas
de la subunidad estimuladora (Gas) de la proteína G en el cerebro de estos pacientes específicamente en la corteza frontal, temporal y occipital. También hay una presencia y actividad mayor de esta proteína en sus leucocitos mononucleares.

Mecanismo de acción del litio

Descubrir el misterio de cómo funciona el litio es uno de los mayores desafíos que enfrenta la psiquiatría actual. En el último par de décadas, ha habido avances significativos, principalmente en neuroimágenes, que han permitido integrar los hallazgos neuroanatómicos con el mecanismo de acción potencial del litio.

El mecanismo de acción de este elemento involucra múltiples niveles de acción:desde efectos neuroprotectores macroscópicos, hasta cambios en la señalización intracelular.

Estructura cerebral: Se ha demostrado que el litio tiene efectos neuroprotectores y neuroproliferativos en distintas regiones cerebrales, que se evidencia por la preservación de la sustancia gris. El mecanismo de dichos efectos es desconocido y las implicancias clínicas aún no están del todo claras.

Modulación de neurotransmisores: Inhibe neurotransmisores excitatorios tales como dopamina y glutamato y promueve la neurotransmisión mediada por GABA.

Cambios intracelulares: Modula los sistemas de señalización celular. Estos sistemas incluyen adenilato ciclasa y el AMP cíclico, IMPasa, IPPasa, la proteína quinasa C, GSK-3, BDNF y Bcl – 2.

Farmacocinética

Es administrado por vía oral en comprimidos de carbonato de litio, que es su forma farmacéutica más utilizada. Se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal alcanzando los valores pico en suero a las 2-4 hs posteriores a su administración. Su vida media sérica es de 48 a 72 hs. Se excreta por orina (paralelamente al sodio). Su rango terapéutico es muy estrecho oscila entre 0.6 – 1.2 mmol/L.

Efectos adversos e intoxicación

Durante el tratamiento pueden darse algunos efectos secundarios al tratamiento como ser: náuseas, diarreas, boca seca, sabor metálico, somnolencia, temblor leve, debilidad muscular. Estos síntomas generalmente se asientan a medida que el cuerpo del paciente se adapta a la medicación. Sin embargo, cuando existen cantidades excesivas de litio en sangre, puede ser peligrosamente tóxico. Este exceso puede retardar o detener la respiración, causar convulsiones, coma e incluso la muerte. También pude causar daños neurológicos que pueden llegar a ser irreversibles. Para evitar la toxicidad por litio, los pacientes deben tener sus niveles en sangre monitoreados regularmente para
asegurar que permanecen dentro de un rango terapéutico aceptable. Los niveles de litio en sangre deben ser controlados con mayor frecuencia durante las primeras etapas del tratamiento. Como el tratamiento estabiliza al paciente, el monitoreo puede ocurrir cada dos o tres meses.

Determinación de los niveles de litio en sangre

El monitoreo regular del estado clínico del paciente y de los niveles séricos de litio, se
requieren para:

1) Identificar y / o prevenir toxicidad potencial asociado con altos niveles.

2) Asegurar la eficacia y efectividad continua.

3) Controlar la adherencia del paciente al régimen prescripto.

La determinación de litio se puede ordenar con frecuencia (cada pocos días) cuando un paciente comienza a tomar la medicación o si un paciente está volviendo a su uso después de una ausencia para ayudar a ajustar la dosis al nivel sanguíneo deseado. También cuando un paciente experimenta un nivel molesto de efectos secundarios y / o muestra síntomas que el médico sospecha que pueden ser debido a la toxicidad. Los pacientes deben hablar con su médico sobre el momento de la recolección de la muestra. La medición de los niveles de litio en sangre se realiza generalmente 12-18 horas después de la última dosis.

Métodos de medición

Los métodos utilizados para la prueba de litio en los laboratorios clínicos están en continua evolución. Antes de 1987, el litio se medía por espectrometría de emisión atómica de llama (FAES) en aproximadamente el 90% de los laboratorios y por espectrometría de absorción atómica de llama (FAAS) en el resto. En 1987, se introdujeron los analizadores de litio basados en la técnica Ión- selectivo (ISE) de 1o generación , y en 2 años, (en 1989), la prueba de Litio por ISE alcanzó aproximadamente el 20% del total de las  pruebas clínicas debido a sus ventajas de costos y facilidad de uso en comparación con el método FAES. En 2001 se desarrolló un ensayo colorimétrico utilizando una reacción entre el litio y un compuesto porfirínico. Este ensayo se hizo popular de inmediato en laboratorios clínicos ya que puede ser utilizado en analizadores de química en general.

Luego se introdujo una nueva prueba, enzimática, colorimétricamente estable y líquida.  Este test utiliza una enzima recombinante que es altamente sensible al efecto inhibitorio del litio.

Método de espectrometría de emisión atómica de llama (FAES)

Utiliza la medición cuantitativa de emisión óptica de los átomos excitados para determinar la concentración de analito. Los átomos del analito en solución son aspirados en la región de excitación donde se vaporizan y atomizan por una llama como se muestra en la Figura 1. Este método no es automatizado, a menudo requiere muestras preparadas y es un método costoso.

Método de electrodo ion selectivo (ISE) para litio

Si bien las primeras determinaciones por técnicas ISE fueron propensas a interferencias causadas por el sodio y otros analitos presentes en la muestra, los analizadores ISE de estos tiempos son capaces de realizar medidas de litio exactas y precisas. Son menos costosos y más fáciles de operar que el fotómetro de llama.

Método colorimétrico con un compuesto de porfirina

El litio presente en la muestra reacciona con un compuesto de porfirina sustituida en un pH alcalino, produciendo un cambio en la absorbancia directamente proporcional a la concentración de litio en la muestra (Figura 2). Este método es totalmente automatizado y puede ser utilizado en la mayoría de los analizadores de química clínica.

Método enzimático

Este ensayo está basado en una enzima sensible al litio cuya actividad es dependiente de la concentración de éste y tiene actividad fosfatasa. Esta enzima convierte su sustrato Adenosin Bifosfato (PAP) a hipoxantina y a través de una reacción enzimática acoplada se genera peróxido de hidrógeno (H2O2), el cual es cuantificado por una reacción de Trinder convencional. La concentración de litio en la muestra es inversamente proporcional a la actividad enzimática o a la cantidad de H2O2 producido en la reacción.(Figura 3).

A pesar de las posibles dificultades con el tratamiento con litio, éste sigue siendo el
estándar de oro para tratar el trastorno bipolar y para estabilizar el estado de ánimo en la mayoría de los pacientes mejorando en gran medida su calidad de vida.