Laboratorio de hormonas: eje hipotálamohipófisis- adrenal. Aspectos prácticos

Dra. Claudia Elena
claudia.elena@wiener-lab.com
Product Team – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina

Los glucocorticoides se producen en la zona fascicular de la corteza suprarrenal y su hormona principal es el cortisol. En condiciones normales, existe una fina regulación de la producción de cortisol, comandada por la hormona hipofisaria adrenocorticotropina (ACTH) sobre la corteza suprarrenal. Al aumentar los niveles de cortisol, se inhibe la producción de
CRH (corticotropin-releasing hormone) y ACTH; al disminuir el cortisol, el fenómeno es inverso. Existe además un ritmo circadiano del eje, observándose mayores niveles circulantes de cortisol y ACTH en la mañana y una caída de ambos por la tarde y en las primeras horas de la noche.

La determinación de los niveles de cortisol es utilizada en la investigación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Las alteraciones de este eje, y en especial el exceso de glucocorticoides endógenos, son patologías que se han hecho cada vez mas frecuentes, considerando que el hipercortisolismo puede simular muchos de los cambios fenotípicos productos de la vida moderna, tales como depresión, diabetes mal controlada, alcoholismo activo, sindrome de ovario poliquístico y obesidad mórbida, todos ellos clasificados dentro
de lo que se denomina pseudo-Cushing.

Hipercortisolismo
Los niveles de cortisol pueden verse aumentados en ciertas condiciones como el estrés, enfermedades agudas, cirugía mayor, hipoglicemia, síndrome febril, entre otros. Las condiciones patológicas que producen hipercortisolismo o síndrome de Cushing, pueden originarse a nivel hipofisario (hiperproducción de ACTH, también llamado enfermedad de Cushing), a nivel suprarrenal (producción autónoma de cortisol) o por tejidos que producen ACTH o sustancias ACTH-símiles (por secreción ectópica de ACTH). En todas ellas existe una falla en la regulación normal del eje.
Frente a la sospecha clínica de hipercortisolismo, los objetivos del estudio son:confirmar la hiperproducción de cortisol e intentar establecer la causa u origen de éste. Previo a cualquier estudio, hay que preguntar por el uso de corticoides, ya sea oral, inhalado, rectal, tópico o inyectable, con el fin de descartar un hipercortisolismo exógeno.

Los exámenes iniciales deberían ser altamente sensibles, y en la medida de lo posible, de bajo costo. Muchas veces será necesario recurrir a más de un examen o a otros tests más específicos.

Determinación de cortisol libre urinario de 24 horas (CLU)
Comprende la medición del cortisol libre, no unido a la proteína transportadora (llamada
CBG, cortisol binding globulin), por lo que su determinación no se ve afectada por el uso de estrógenos orales. El examen consiste en medir la concentración de cortisol en una muestra de orina de 24 horas. Los dos factores más importantes para obtener un resultado válido son la recolección de una muestra completa de 24 horas (y la medición concomitante de creatininuria) y una técnica de laboratorio confiable. Respecto a los valores esperados de CLU, normalmente no superan los 100 μg/día, sin embargo, hay que
considerar que puede existir ciclicidad en la secreción de cortisol en ciertos pacientes.
Niveles mayores a 3-4 veces del valor máximo confirman el hipercortisolismo.
Se necesitarán dos valores alterados de CLU para hacer el diagnóstico de hipercortisolismo.

Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona (Test de Nugent)
La dexametasona es un esteroide sintético de gran potencia que no es detectado por las técnicas que miden el cortisol plasmático. Cuando existe una producción patológica de cortisol, se pierden los mecanismos finos de control de la secreción y la dexametasona en dosis bajas no es capaz de inhibir el eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal. El examen es sencillo y consiste en administrar 1 mg de dexametasona por vía oral a las 23 horas y medir el nivel de cortisol plasmático a las 8 AM del día siguiente. En un paciente con un eje normal, se espera un descenso de los niveles de cortisol matinal < 1,8 μg/dL. Hay que considerar que existen drogas que aumentan el clearance hepático de dexametasona (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o rifampicina) pudiendo dar valores falsos positivos. Otras drogas que interfieren son los estrógenos orales, los cuales incrementan la CBG, dando valores falsamente elevados de cortisol, por lo que es recomendable suspenderlos por un periodo de 6 semanas previa al examen.
Por otro lado, se debe tener precaución además con las unidades de medida utilizadas; habitualmente el cortisol plasmático se informa en ug/dL, pero si es informado en nmol/L se debe convertir a ug/dL multiplicando por un factor de 0.036.

Cortisol en saliva
Es considerado por muchos el mejor examen para definir si existe hipercortisolismo. El cortisol salival está en equilibrio con el cortisol plasmático, siendo la recolección de saliva un proceso sencillo, no invasivo y es especialmente útil cuando se sospecha síndrome de Cushing cíclico o intermitente. Tampoco se ve influenciado por el uso de estrógenos orales. Los valores de corte usados para su interpretación varían según los distintos ensayos comerciales. Se acepta que dos mediciones en dos noches consecutivas con valores por sobre el punto de corte del ensayo tiene muy buena especificidad y sensibilidad (92-100%) para confirmar hipercortisolismo; los falsos positivos pueden estar dados por contaminación con sangre, alteración del sueño y en casos de fumadores. En general se recomiendan que dos exámenes de primera línea estén alterados para hacer el diagnóstico de síndrome de Cushing, idealmente el cortisol salival nocturno y el post dexametasona 1 mg. Una vez confirmado el hipercortisolismo se debe establecer su origen según los niveles de ACTH. La ACTH se encontrará elevada en origen hipofisario o ectópico y, por el contrario, muy baja o suprimida cuando sea de origen suprarrenal. Es importante señalar que se debe seguir un protocolo riguroso con respecto a la toma de muestra y su conservación en frío, ya que una mala manipulación de ésta puede dar valores falsamente disminuidos.

Hipocortisolismo
La falla en la producción de cortisol puede estar determinada por una alteración de la glándula suprarrenal (insuficiencia suprarrenal primaria) o por la alteración en la secreción de ACTH producto de una lesión hipofisaria (secundaria) o hipotalámica (terciaria). La principal causa de insuficiencia suprarrenal primaria es actualmente la autoinmune (80% de los casos), otras causas son infecciones (tuberculosis, VIH), metástasis, hiperplasia suprarrenal congénita, hemorragias, o bien por fármacos inhibidores de la síntesis de cortisol como el ketoconazol. Las causas secundarias y terciarias se deben a tumores del área hipotálamo-hipófisis, post cirugía o radioterapia hipofisaria, apoplejía hipofisaria, craneofaringioma y enfermedades infiltrativas. Es importante mencionar que la ACTH, además de estimular las suprarrenales, tiene un efecto trófico, por lo que niveles de ACTH suprimidos crónicamente, llevan a la atrofia reversible de las suprarrenales (fenómeno observado frecuentemente en pacientes que son tratados con corticoides en dosis elevadas y por tiempo prolongado).
Frente a un paciente en que clínicamente se sospecha hipocortisolismo (astenia, anorexia, baja de peso, hipotensión e hiperpigmentación en insuficiencia suprarrenal primaria), el diagnóstico depende de la demostración de niveles inapropiadamente bajos de cortisol.

Cortisol plasmático matinal
Valores < 3 μg/dL son altamente sugerentes de insuficiencia suprarrenal y valores > 18 μg/dL descartan un hipocortisolismo. En general siempre es recomendable confirmar el diagnóstico con el test de estimulación con ACTH, siempre y cuando las condiciones clínicas del paciente lo permitan. Otros test como el cortisol salival matinal o el cortisol libre urinario de 24 horas, no han sido validados como tests para el diagnóstico de hipocortisolismo.

Test de estimulación con ACTH
Se realiza con ACTH sintética y permite evaluar la respuesta de las glándulas suprarrenales a ACTH exógena en pacientes con sospecha de hipocortisolismo. Habitualmente se realiza con una dosis estándar de ACTH (250 μg de ACTH sintética), y se requiere medir cortisol matinal 8 AM, en ayunas y 30 o 60 minutos después de la administración de ACTH. Un valor estimulado de cortisol > 18 μg/dL descarta el diagnóstico de hipocortisolismo. El test de dosis alta es útil en la investigación de la insuficiencia primaria y secundaria, siempre y cuando el daño hipofisario lleve más de tres meses (tiempo requerido para que las glándulas suprarrenales se atrofien y dejen de responder en forma aguda a la inyección de ACTH). En general, la diferenciación entre insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria puede hacerse con una buena anamnesis y un cuidadoso examen físico. La medición de ACTH plasmático es el mejor examen disponible en este momento para establecer el origen de la insuficiencia suprarrenal. Los pacientes con una falla suprarrenal primaria presentan altos niveles de ACTH (> 100 pg/mL), mientras que los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria no presentan niveles elevados de ACTH ni compromiso del eje mineralocorticoideo, sino que en general presentan déficit de otras hormonas hipofisarias (hipopituitarismo).