Dengue

Dengue

Bioq. María Victoria Felcaro
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


El dengue es una enfermedad viral transmitida por la picadura de un mosquito perteneciente al género Aedes, principalmente el Aedes aegypti, vector de la enfermedad. El mosquito tiene hábitos  domiciliarios, por lo que la transmisión es predominantemente doméstica.

El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae y existen cuatro variantes, los
serotipos 1, 2, 3 y 4. La inmunidad es serotipo-específica por lo que la infección con un serotipo determinado confiere inmunidad permanente contra el mismo, y sólo por unos meses contra el resto de los serotipos. Por lo tanto, un individuo puede tener dengue hasta 4 veces en la vida.

Cualquier serotipo puede producir formas graves de la enfermedad, aunque los serotipos 2 y 3 han sido asociados a la mayor cantidad de casos graves.

Transmisión
En América ha sido demostrada la transmisión del dengue a través de mosquitos Aedes aegypti. El Aedes albopictus, relacionado a la transmisión de la enfermedad en otros continentes, solo es un vector potencial en las Américas.

El Aedes aegypti se distribuye desde el norte de Argentina hasta las provincias de Buenos Aires, La Pampa y Mendoza. El Aedes albopictus se encontró en las provincias de Misiones y Corrientes no asociado al dengue.

Ambos mosquitos son de hábitos domésticos y se desarrollan en envases caseros que contienen agua. También se desarrollan en recipientes extradomiciliarios.

El comportamiento del dengue en Argentina es epidémico, y la ocurrencia de casos se restringe a los meses de mayor temperatura (noviembre a mayo), en estrecha relación con la ocurrencia de brotes en los países limítrofes.

Formas de transmisión
El dengue se transmite por la picadura de un mosquito infectado con el virus que, para estarlo, debe haber picado previamente a una persona infectada en período de viremia (Figura 1).

Luego de un período necesario para el desarrollo de la infección viral en el mosquito, éste permanecerá infectante el resto de su vida.

La enfermedad no se transmite de persona a persona, ni a través de objetos, ni por vía oral, respiratoria ni sexual. Están descriptas la transmisión transplacentaria y transfusional, aunque son menos frecuentes.

Manifestaciones clínicas
La infección por dengue puede ser clínicamente inaparente o puede causar una enfermedad de variada intensidad. Luego de un período de incubación de 5 a 7 días (3 a 14 días en algunos casos), podrán aparecer las manifestaciones clínicas, aunque una alta proporción de personas infectadas cursarán de manera asintomática.

Las infecciones sintomáticas pueden variar desde formas leves que se manifiestan con un cuadro febril agudo a otros cuya fiebre se asocia a intenso malestar general.

Algunos casos pueden evolucionar a formas graves en las que hay manifestaciones hemorrágicas, pérdida de plasma debido al aumento de la permeabilidad vascular, con aumento del hematocrito y presencia de colecciones líquidas en las cavidades serosas (derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico), lo que puede llevar a un cuadro de shock.

Los casos de dengue grave son más frecuentes en personas que ya padecieron dengue por un serotipo (infección primaria) y se infectan nuevamente (infección secundaria) con un serotipo diferente. La infección primaria puede asociarse a dengue grave, en relación a la virulencia de la cepa u otros factores del huésped.

Existen otras formas clínicas menos frecuentes: encefalitis, miocarditis, hepatopatía y afección renal.
El dengue es una enfermedad sistémica y dinámica, en la que en pocas horas un paciente puede pasar de un cuadro leve a un cuadro grave.

Las manifestaciones clínicas del dengue pueden dividirse en tres etapas:

1) Etapa febril: es de duración variable (3 a 6 días en niños y 4 a 7 días en adultos) y se asocia a la viremia, durante la cual existe alta posibilidad de transmisión si la persona es picada por un mosquito vector. Además, el paciente puede tener dolor muscular y articular, cefalea, astenia, exantema, prurito, y síntomas digestivos.

Es frecuente la presencia de leucopenia con linfocitosis relativa, trombocitopenia e incremento de las transaminasas.

Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones hemorrágicas leves como epistaxis, gingivorragias y petequias.

2) Etapa crítica: es fundamental controlar en forma estricta al paciente en las 48 horas posteriores al cese de la fiebre, lo cual sucede entre el 4to y 7mo día de iniciada la fiebre o cuadro clínico. Esta es la etapa de mayor riesgo de aparición de complicaciones, ya que la extravasación de plasma se hace más intensa y es capaz de conducir al shock por dengue y es el momento cuando se producen las grandes hemorragias (hematemesis, melena, otras). Prevenir el shock es prevenir las grandes hemorragias.

A la caída de la fiebre el enfermo puede mejorar o empeorar. El empeoramiento es precedido por signos clínicos de alarma: dolor abdominal intenso y sostenido, vómitos persistentes, derrame seroso, sangrado de mucosas, cambio de estado mental, hepatomegalia, incremento brusco de hematocrito con disminución del recuento de plaquetas.

Identificar los signos de alarma permite:
• iniciar precozmente la reposición de líquidos por vía intravenosa,
• prevenir el shock.

Esta etapa se caracteriza por la extravasación de plasma que puede llevar al shock hipovolémico (piel fría, pulso débil, taquicardia, hipotensión).

El hematocrito sube siendo un parámetro confiable para monitorear la fuga de plasma.
Las plaquetas pueden descender progresivamente desde la etapa febril, pero el descenso es más intenso en la etapa crítica. La plaquetopenia es debida a la destrucción masiva periférica por un mecanismo inmunomediado, es decir anticuerpos antivirales con reacción cruzada contra las plaquetas. Es transitoria por lo cual cuando las plaquetas comienzan a elevarse indican que el paciente mejora.

El shock generalmente dura algunas horas. Los pacientes pueden evolucionar a un cuadro de distrés respiratorio o presentar complicaciones como hemorragias masivas, falla multiorgánica y coagulación intravascular diseminada.

3) Etapa de recuperación: se hace evidente la mejoría del paciente, pero puede existir un estado de sobrecarga de volumen, así como alguna infección bacteriana agregada.

Clasificación de dengue
Se realiza una clasificación binaria: dengue (con o sin signos de alarma) y dengue grave.
Se debe sospechar dengue en todo caso de síndrome febril inespecífico definido como:

• Persona de cualquier edad y sexo que presenta fiebre, de menos de 7 días de duración sin afección de las vías aéreas superiores ni otra etiología definida, acompañada de dos o más de los siguientes signos:
– Cefalea y/o dolor retroocular.
– Malestar general, mioartralgias.
– Diarrea, vómitos.
– Anorexia y náuseas.
– Erupciones cutáneas.
– Petequias.
– Leucopenia, plaquetopenia.

Los casos sospechosos deben ser evaluados para identificar la presencia o no de signos de alarma:
• Dolor abdominal intenso y sostenido.
• Vómitos persistentes.
• Derrame seroso.
• Sangrado de mucosas.
• Somnolencia o irritabilidad.
• Hepatomegalia.
• Laboratorio: incremento brusco de hematocrito con rápida disminución del recuento de plaquetas.

Los criterios de dengue grave son los siguientes:
• Extravasación grave de plasma con presencia de shock hipovolémico y/o dificultad respiratoria debida al exceso de líquidos en el pulmón.
• Hemorragias graves.
• Afectación grave de órganos.

Diagnóstico
Se considera caso confirmado a todo paciente sospechoso que tenga un diagnóstico confirmatorio por laboratorio, o por nexo epidemiológico, según la situación epidemiológica.
La confirmación del diagnóstico se hace por alguna de las siguientes técnicas, dependiendo de la situación epidemiológica de la región, y del momento entre el inicio de los síntomas y la toma de la muestra.

Las personas infectadas presentan viremia desde un día antes y hasta 5 o 6 días posteriores a la aparición de la fiebre.

El antígeno NS1 se encuentra presente en las muestras de individuos, cursando una infección primaria o secundaria, entre los días 1 a 9 luego de la aparición de la fiebre.

En la infección primaria los anticuerpos IgM se detectan a partir de los 3 a 5 días del comienzo de los síntomas y permanecen en circulación durante 30-90 días, pudiendo llegar al año en algunos casos.

Los anticuerpos IgG aparecen alrededor de los 7 días, hacen un pico a las 2-3 semanas y permanecen de por vida.

En las infecciones secundarias se presentan altos niveles de anticuerpos IgG específicos (1 o 2 días luego de los síntomas) antes o junto a la respuesta de IgM (4 a 5 días luego de los síntomas).

 

En un área SIN circulación autóctona de dengue:
1) Si la muestra (suero o tejidos) es obtenida antes del 5to día de evolución de los síntomas
Se dispone de diferentes metodologías diagnósticas:

1.1) Si se realiza detección de Antígeno NS1:

– Si el resultado es positivo se considera Dengue Probable y se debe realizar detección de genoma (RT-PCR convencional o en tiempo real) / aislamiento viral (replicación viral en cultivos celulares, ratones o inoculación de mosquitos) o detectar anticuerpos en una muestra de más días de evolución.
– Si el resultado es negativo, no se descarta el diagnóstico y se debe solicitar nueva muestra de suero con más de 5 días de evolución para su confirmación.

1.2) Si se realiza detección del genoma viral y/o aislamiento del virus de muestras de suero y/o tejidos:
– Si el resultado es positivo, se confirma el caso de dengue.
– Si el resultado es negativo, no se descarta el diagnóstico. Se debe solicitar nueva muestra de suero del paciente con más de 5 días de evolución para realizar la búsqueda de anticuerpos específicos. Dependiendo de los datos clínicos y epidemiológicos considerar diagnóstico diferencial con otros Flavivirus.

2) Si la muestra es obtenida a partir del 5to día de iniciados los síntomas

2.1) Si se realiza detección de anticuerpos IgM específicos para virus de dengue:
– Si el resultado es negativo, se descarta el diagnóstico de dengue. Si el cuadro clínico fuera muy característico de dengue, se recomienda la toma de una 2da muestra para detección de IgM e IgG.
– Si es resultado es positivo para IgM, se considera Dengue Probable y se requiere una segunda muestra para confirmar mediante prueba de neutralización en cultivos celulares (estudio de par de sueros de períodos agudo y convaleciente):
– Si el resultado es negativo se descarta el caso de dengue.
– Si el resultado es constante se considera un caso de dengue anterior.
– Si el resultado es positivo se confirma el caso de dengue.
La detección de anticuerpos IgM no tiene valor confirmatorio dada la existencia de cruces serológicos con otros Flavivirus y la persistencia de los anticuerpos IgM inclusive por más de un año en un porcentaje de los pacientes.
Los Flavivirus comparten sitios antigénicos y presentan un alto grado de reactividad cruzada que debe ser considerada al interpretar resultados serológicos. En infecciones secundarias o secuenciales se exacerban estos cruces serológicos.

En un área CON circulación autóctona de dengue
En esta situación epidemiológica, toda persona con cuadro clínico compatible con dengue y nexo epidemiológico (en una zona donde se ha confirmado la circulación del virus mediante pruebas de laboratorio, los siguientes casos se confirman por criterios clínico-epidemiológicos) constituirá un caso de dengue a los fines de su tratamiento.
El diagnóstico de laboratorio no está destinado al manejo de los casos, sino que se realiza para la vigilancia.
Por lo tanto, sólo se debe tomar muestras para el diagnóstico etiológico a una pequeña proporción de los casos sospechosos a fin de monitorear la duración del brote en el tiempo y vigilar la potencial introducción de nuevos serotipos en el área. También debe realizarse diagnóstico etiológico a aquellos casos con presentación clínica atípica, graves y/o mortales que pudieran atribuirse al virus dengue.

1) Si la muestra es obtenida antes del 5to día de evolución de los síntomas

• Detección de antígeno NS1/detección del genoma viral y/o Aislamiento del virus en muestras de suero y/o tejidos, para monitoreo de serotipo y genotipo.

2) Si la muestra es obtenida después del 5to día de evolución de los síntoma
s
• Detección de anticuerpos IgM del virus del Dengue.
• Neutralización en par serológico en un porcentaje de casos.

3) En pacientes post mortem
• Detección de antígeno NS1/Aislamiento viral y/o detección de genoma viral por PCR en muestras de suero obtenida por punción cardíaca, o tejidos.
• Serología IgM/IgG en par de sueros.
• Inmunohistoquímica en muestras de tejidos.

Tratamiento
No hay un tratamiento antiviral específico. Se realiza tratamiento de síntomas y un seguimiento estricto de los pacientes.
En los casos que se manejan de forma ambulatoria se debe indicar:
• Reposo.
• Adecuada ingesta de líquidos.
• Control diario y evaluación de signos de alarma hasta 48hs posteriores al cese de la fiebre.
• Protección de picadura de mosquitos para evitar la transmisión.
• Paracetamol si el paciente tiene dolor o fiebre. Están contraindicados los antinflamatorios no esteroides.
A los pacientes con signos de alarma se les debe realizar un hematocrito antes de comenzar la reposición de líquidos por vía endovenosa. Repetir hematocrito para controlar la evolución del paciente.
En los casos de dengue grave se debe expandir enérgicamente al paciente previa realización del hematocrito. Se debe evaluar su evolución controlando los signos vitales, tiempo de llenado capilar, hematocrito y diuresis. Si el paciente no mejora y el hematocrito baja puede indicar sangrado y la necesidad urgente de transfundirlo.

Vacunas
Hay una vacuna, pero no está disponible para uso asistencial. La OMS recomienda su administración a personas que hayan tenido una infección anterior por el virus del dengue confirmada ya que en personas seronegativas la vacuna aumenta el riesgo de desarrollar dengue grave cuando el individuo experimenta una infección natural por dengue.

Prevención
• Realizar control del mosquito y sus criaderos.
• Detección rápida y temprana de los casos mediante la vigilancia de síndromes febriles inespecíficos.
• Aislamiento entomológico (protección de las picaduras) de los pacientes enfermos mientras se encuentren febriles.
• Informar al paciente, la familia y la comunidad sobre la enfermedad, el mosquito, el modo de transmisión y las medidas de prevención.

Conclusión
El dengue es una enfermedad viral transmitida por mosquitos infectados. Dado que existen cuatro tipos del virus del dengue, una persona podría tener hasta cuatro veces la enfermedad. La infección puede ser clínicamente inaparente o puede causar una enfermedad de variada intensidad, pudiendo evolucionar a formas graves con manifestaciones hemorrágicas y pérdida de plasma por aumento de la permeabilidad vascular.
Por el momento la mejor prevención es evitar ser picados por mosquitos y controlar la proliferación de los mismos.
La reducción de la mortalidad por dengue involucra el reconocimiento precoz, tratamiento adecuado y derivación a un centro de mayor complejidad cuando sea necesario.