Marcadores tumorales

Bioq. Martín Pernigotti
martin.pernigotti@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


Introducción
El cáncer es la 2º causa de muerte en países desarrollados, la incidencia de ciertos tumores va en aumento y la tasa de mortalidad no cambió en los últimos 40 años.

El cáncer podría definirse como un crecimiento relativamente autónomo de tejidos, debido a alteraciones genéticas a nivel de las células somáticas. La alteración genética de la célula rompe la función regulatoria normal que gobierna su replicación y longevidad, le da una ventaja selectiva, lleva a la célula a multiplicarse en forma incontrolada y/o escapar a la muerte celular programada, conducen a la instalación del fenotipo maligno y eventualmente a la invasión de otras zonas del cuerpo (metástasis). El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal que se caracteriza fundamentalmente por la pérdida del control del crecimiento celular. Figura 1

Marcadores tumorales (MT)
• Pueden ser sustancias inducidas o producidas por el tumor y liberadas a circulación o producidas por los tejidos normales en respuesta a la invasión por las células tumorales.
• Pueden ser usadas para diferenciar un tejido normal de uno tumoral o para determinar la presencia del tumor.
• Pueden identificarse histológicamente como MARCADORES TISULARES O CELULARES, pero también pueden expresarse en los fluidos corporales como MARCADORES DE SECRECCIÓN.
Los marcadores tumorales clásicos son sustancias cuya presencia y/o cambio en la concentración en circulación se relaciona con la existencia y/o crecimiento de un tumor maligno.

Moléculas producidas por el tumor
a) Marcadores tumorales generados como resultado directo de la oncogénesis:
– *Ag oncofetales: ej AFP, CEA.
– *Ag ectópicos: ej ACTH.
– *Ag oncoplacentarios: ej hCG.

b) Sustancias metabólicamente activas:
– *PSA, citoquinas, PAP, CT, TG.

c) Antígenos asociados a tumores:
– Ejemplo, Ag CA 125 cuya liberación aumenta en presencia de neoplasias. Son Ag definidos por hibridomas.

Sustancias asociadas al tumor
a) Parámetros séricos alterados por la presencia del tumor:
– El aumento de Calcio en tumores.

b) Enzimas:
– LDH enzima ubicua, glucolítica cuya actividad aumenta en procesos malignos. Tiene poca sensibilidad y especificidad para tumores pero probada relación con el pronóstico de tumores sólidos y hematológicos.
– Fosfatasa ácida: aumenta en cánceres de próstata definidos.
– Fosfatasa alcalina: utilizada para detectar metástasis ósea y junto con la Gamaglutamiltransferasa detecta metástasis hepáticas.
– ß 2 microglobulina: tiene valor pronóstico en linfoma no Hodgkin y en mieloma múltiple.

Cualquier molécula que puede ser identificada y relacionada con el proceso de transformación maligna, proliferación, desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia, considerarse un marcador tumoral.

Marcadores genéticos
El crecimiento canceroso es una característica heredable de las células, debe ser el resultado de cambios genéticos. La evaluación de los cambios a nivel genético puede llenar el vacío de los marcadores tumorales tradicionales en cuanto a establecer el riesgo de sufrir la enfermedad, detección temprana de la misma y una mejor evaluación de las terapias aplicadas.
El avance en biología molecular incorporó el uso de nuevas técnicas para detectar alteraciones cromosómicas y proteicas, como el estudio y caracterización de oncogenes como los genes supresores de tumores (Ejemplo: detección de cáncer de colon por medida del oncogén RAS mutado en DNA de células tumorales presentes en heces de pacientes con la enfermedad).

Características de los marcadores tumorales
Un marcador tumoral ideal debería ser:
• SENSIBLE y ESPECÍFICO: poder diferenciar a los individuos sanos de los pacientes con tumor, detectando a todos los individuos con tumor en estadios iniciales.
• REFLEJAR MASA TUMORAL: correlacionarse con el volumen y extensión del tumor.
• Tener VALOR PREDICTIVO de recurrencias.
• Permitir MONITOREO de terapia.
• Debe ser posible medirse con técnicas confiables que brinden resultados exactos y reproducibles.
Todas estas características son muy difíciles de reunir, pero es importante tenerlas en cuenta para establecer las limitaciones de cada marcador tumoral para la correcta interpretación de resultados.

Caracterización de un marcador tumoral
La caracterización de un MT se sustenta en la evaluación de su sensibilidad, especificidad y valor predictivo.
• SENSIBILIDAD (medida de la positividad verdadera)
Es la capacidad para reconocer la presencia de enfermedad en pacientes realmente enfermos.
Sensibilidad = Nº de positivos verdaderos / Nº total de enfermos.
Evalúa proporción de pacientes con determinado tumor que son marcador tumoral positivo o la probabilidad de que el marcador tumoral sea positivo en presencia de tumor. Por ejemplo, un marcador tumoral con sensibilidad del 100 % no hay falsos negativos y uno con 80 % tiene un 20 % de falsos negativos.
• ESPECIFICIDAD (medida de la falsa positividad)
Capacidad para diferenciar o discriminar sujetos sanos de enfermos.
Especificidad= Nº de verdaderos negativos / Nº total de sanos.
Es la proporción de individuos sanos que dan MT normal. Por ejemplo, un marcador tumoral con especificidad del 100 % no da falsos positivos, mientras que uno con especificidad del 70 % genera un 30% de falsos positivos.
La sensibilidad y especificidad son las características más importantes y se encuentran inversamente relacionadas generando esto una zona de incertidumbre que debe ser determinada para obtener el valor de corte o cut-off del marcador tumoral.
• CUT-OFF de un MT
Se toma como el percentilo 95 de los valores de una población libre de enfermedad. Si disminuye el valor del cut-off se logra mayor sensibilidad, pero menor especificidad, lo que se traduce en un mayor % de falsos positivos. Por lo contrario, si aumenta el valor del cut-off se logra mayor especificidad, pero menor sensibilidad, lo que se traduce en un mayor % de falsos negativos.
• VALOR PREDICTIVO: indica la probabilidad de que un paciente determinado padezca o no la enfermedad.
• VALOR PREDICTIVO POSITIVO: es la probabilidad de que un paciente con MT positivo tenga cáncer.
• VALOR PREDICTIVO NEGATIVO: es la probabilidad de que un paciente MT negativo no tenga cáncer.
La concentración de un determinado marcador tumoral depende de distintos factores como:
• Síntesis tumoral o N° de células productoras.
• Grado de vascularizacion del tumor.
• Metabolismo del marcador tumoral: síntesis, degradación y vías de eliminación.
• Vida media del marcador tumoral en plasma: debe ser proporcional al tumor, para acompañar sus respuestas.
Esto debe ser tenido en cuenta al evaluar la respuesta a un tratamiento y al programar la frecuencia de los controles para no crear ansiedad y falsas expectativas.

Disminuciones inespecíficas:
• Hemodilución por transfusiones o suero.
• Efecto Hook.
• Efecto de Ac Heterófilos.

Recomendaciones generales
• Controlar siempre a un paciente con el mismo método, porque puede haber diferencias por discrepancias en los anticuerpos presentes en los inmunoensayos que se usan para determinar los MT, puede generar resultados no comparables entre diferentes métodos.
• Emplear siempre métodos validados.
• Ante un cambio significativo SIEMPRE repetir con nueva muestra, es decir, testear en forma seriada para confirmar que el cambio no fue fortuito, se repite a las 2-3 semanas.
• De ser posible manejarse con más de un MT; existen perfiles de MT oncológicos para la mayoría de los tumores.