COVID-19: sus secuelas y relación con enfermedades preexistente

Lic. Ana Nina Palacios
ana.palacios@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


Con más de 50 millones de infecciones documentadas y 1 millón de muertes en todo el mundo, la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) continúa sin cesar. El espectro clínico de la infección por coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo SARS-CoV-2 varía desde una infección asintomática hasta una enfermedad mortal y potencialmente mortal.
Las estimaciones actuales son que aproximadamente 38 millones de personas en todo el mundo se han recuperado; sin embargo, los médicos están observando y leyendo informes de pacientes con síntomas graves persistentes e incluso disfunción sustancial de órganos diana después de la infección por SARS-CoV-2. Debido a que COVID-19 es una enfermedad nueva, gran parte del curso clínico sigue siendo incierto, en particular, las posibles consecuencias para la salud a largo plazo, si las hubiera.

El SARS-CoV-2 comienza por replicarse en la parte superior del tracto respiratorio (garganta) y, en los casos más severos, llega hasta los pulmones donde puede causar graves daños (neumonía y dificultad respiratoria aguda). El virus también puede infectar a las células que tapizan los vasos sanguíneos, así como a otros órganos incluyendo el corazón, el hígado, los riñones y el páncreas. Todo esto puede causar una respuesta inflamatoria excesiva – y potencialmente letal- en estados avanzados de la enfermedad.
La respuesta inflamatoria también podría provocar lesiones cutáneas como por ejemplo sarpullido o enrojecimiento de los dedos del pie, observados en algunos pacientes. El aumento reciente de casos pediátricos con síndrome inflamatorio multisistémico (similar a la enfermedad de Kawasaki) también podría deberse a esta respuesta inflamatoria excesiva frente al coronavirus. Es importante sin embargo destacar que se trata de casos raros y que la asociación con el SARS-CoV-2 aún no está clara.
Desde el punto de vista de la patogenia, estas complicaciones podrían ser consecuencia de la invasión tisular directa por el virus (posiblemente mediada por la presencia del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2), inflamación profunda y tormenta de citocinas, daño del sistema inmunológico relacionado, estado de hipercoagulabilidad descrito en asociación con COVID-19 grave o una combinación de estos factores.
Además de los síntomas generales, se ha informado disfunción de órganos específicos, que afectan principalmente al corazón, los pulmones y el cerebro.

Secuela cardiovascular
La lesión miocárdica, definida por un nivel elevado de troponina, se ha descrito en pacientes con COVID-19 agudo grave, junto con enfermedad tromboembólica.
Se han descrito inflamación y miocarditis, así como arritmias cardíacas, después de la infección por SARS-CoV-2. La durabilidad y las consecuencias de tales hallazgos aún no se conocen y se necesita un seguimiento más prolongado. Sin embargo, es preocupante una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca como secuela importante de COVID-19, con considerables implicaciones potenciales para la población general de adultos mayores con multimorbilidad, así como para los pacientes más jóvenes previamente sanos, incluidos los atletas.
Secuela pulmonar
Anomalías radiológicas compatibles con disfunción pulmonar, como engrosamiento intersticial y evidencia de fibrosis. Si se suma a la comorbilidad cardiovascular, ya sea preexistente o como consecuencia de COVID-19, la disminución persistente de la función pulmonar podría tener importantes consecuencias cardiopulmonares adversas.

Secuela neurológica
El SARS-CoV-2 puede penetrar el tejido cerebral a través de la viremia y también por invasión directa del nervio olfatorio, lo que conduce a la anosmia. Hasta la fecha, los síntomas neurológicos a largo plazo más comunes después del COVID-19 son cefalea, vértigo y disfunción quimiosensorial (Por ejemplo, anosmia y ageusia).
Uno de los síntomas es el desarrollo de grandes coágulos de sangre que pueden causar obstrucciones en las arterias que provocan derrame cerebral. En un nuevo estudio publicado en Neurology®, informa que muchos pacientes con COVID-19 sufrirán un derrame cerebral. Uno de los hallazgos reveladores es que, para los pacientes menores de 50 años, muchos estaban totalmente asintomáticos cuando tuvieron un accidente cerebrovascular relacionado con COVID-19. Esto significa que, el accidente cerebrovascular fue el primer síntoma de la enfermedad. (Stroke Risk, phenotypes, and death in COVID-19: Systematic review and newly reported cases).

¿Deben preocuparnos las reinfecciones por SARS-CoV-2?
Las estimaciones más fiables sugieren que una de cada diez personas del planeta ha sido infectada ya por el coronavirus SARS-CoV-2. En este contexto, la posibilidad de que las personas puedan volver a infectarse con el virus arroja una sombra sobre la estrategia de lucha contra el COVID-19. Recientemente se han empezado a describir segundos episodios de infección en personas que ya habían pasado la infección, aunque hasta este momento, los casos siguen siendo anecdóticos.
El puñado de casos confirmados de reinfección por COVID-19 no implican necesariamente que tales pacientes no hayan generado inmunidad. La reinfección (o incluso la inmunidad) es posible. Pero lo normal es que en este caso la nueva infección sea leve o asintomática debido a que la respuesta inmunitaria protege contra los peores efectos. Esto está respaldado por el hecho de que, en los casos mejor acreditados de reinfección, los pacientes, o bien presentaban síntomas leves, o bien se mostraban asintomáticos. Sin embargo, es cierto que en uno de los últimos casos de reinfección acreditados (y que se produjo solo 48 días después de la primera infección) el paciente presentó síntomas más severos.
¿Y qué podría explicar que durante el segundo contagio los síntomas fueran más severos? Una posibilidad sería que la primera vez el paciente no hubiera desarrollado una respuesta adaptativa robusta, y que por tanto la primera infección hubiera sido en gran medida contenida por su respuesta innata (la primera línea de defensa). Una forma de comprobar esto hubiera sido evaluar la respuesta inmune en función del tipo de anticuerpo generado, ya que eso podría haber dado información sobre los tiempos de la infección. Pero desafortunadamente durante la primera infección del paciente no se analizaron los anticuerpos.
Otra explicación sería que las infecciones fueran causadas por diferentes cepas del virus, con el consiguiente impacto en la respuesta inmunitaria. La secuenciación genética ha demostrado la existencia de distintas cepas del virus, pero no se sabe si esto altera su reconocimiento por parte del sistema inmunitario. Debe subrayarse, sin embargo, que los anticuerpos son solo uno de los indicadores de inmunidad y que en estos casos de reinfección no tenemos información ni sobre linfocitos T ni sobre células de memoria. Lo que estos casos ponen de manifiesto es la necesidad de uniformizar los criterios a la hora de recopilar la información necesaria para lograr una evaluación más certera de la amenaza de reinfección.
A medida que los estudios avanzan se evidencia que la respuesta inmune es muy heterogénea entre personas. Es posible que la incidencia de reinfecciones aumente a partir de los 6-12 meses de la primera infección si la inmunidad es de corta duración, por lo que es crítico monitorizar mejor las reinfecciones en la próxima fase de la pandemia. Una primera generación de vacunas podría retrasar un posible repunte de las reinfecciones. Sin embargo, las mismas incertidumbres que nos plantea la inmunidad natural se aplican a la inmunidad generada por las vacunas: ¿durará en el tiempo o habrá que revacunar periódicamente?
Mientras no se tenga mayor información y siga habiendo riesgo significativo de infección, será necesario que las personas que ya han pasado la enfermedad sigan cumpliendo con las mismas medidas preventivas, como el uso de mascarilla y la higiene de manos.
Es importante señalar que aún no se sabe si la inmunidad adquirida por las diferentes vacunas que se están desarrollando será del mismo tipo o duración que la inmunidad natural. Se espera que las vacunas generen una inmunidad más fuerte, durable y homogénea que la inmunidad generada tras una infección natural, particularmente en casos sin síntomas o síntomas leves, pero aún no se tiene prueba de ello (varias de las vacunas candidatas más avanzadas usan tecnología que nunca se ha usado antes en humanos).
En cualquier caso, la reinfección no significa que las vacunas no sean efectivas. Lo que sí podría implicar es que se necesite administrar uno o varios refuerzos a gran parte de la población al cabo de cierto tiempo.
Es posible también que las vacunas solo reduzcan los síntomas en vez de prevenir la infección. En este caso, las personas vacunadas se convertirían en portadores asintomáticos del virus, y que por lo tanto podrían infectar a grupos vulnerables.
En un momento en que en muchos países se preparan para el regreso de los niños a las escuelas existen muchas preocupaciones sobre el impacto que pueda tener la pandemia de COVID-19 en los más pequeños.
Un estudio de Agosto 2020 determinó que los niños infectados de COVID-19 sufren formas más leves de la enfermedad y confirma efectos mínimos en los niños. El estudio fue publicado por el British Medical Journal y establece que el riesgo de que los niños necesiten tratamiento hospitalario por el coronavirus es «pequeño» y de que se enfermen de gravedad es «aún más pequeño». Sin embargo, los niños con obesidad y los bebés muy pequeños tienen un riesgo ligeramente mayor.
El estudio de BMJ analizó a 651 niños con coronavirus en hospitales de Inglaterra, Gales y Escocia, uno de cada 10 niños en el hospital con coronavirus fue diagnosticado con un extraño síndrome inflamatorio.

¿Qué es el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C)?
El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) es una afección grave en la que algunas partes del cuerpo, como el corazón, los pulmones, los vasos sanguíneos, los riñones, el sistema digestivo, el cerebro, la piel o los ojos, se inflaman gravemente. La inflamación generalmente incluye hinchazón de las manos y los pies, a menudo con enrojecimiento. La evidencia indica que muchos de estos niños fueron infectados con el virus COVID-19 en el pasado, como lo demuestran los resultados positivos de las pruebas de anticuerpos, lo que sugiere que MIS-C es causado por una reacción del sistema inmunológico relacionada con COVID-19.

Relación con la diabetes
La diabetes mellitus (DM) ha surgido como una comorbilidad distinta que se asocia con enfermedad grave, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y aumento de la mortalidad en COVID-19. En el estudio más grande comunicado en China que comprende 72.314 casos, los pacientes con DM tenían una mayor mortalidad (7,3% en DM frente a 2,3% en general). La DM estuvo presente en el 20,3% de los pacientes con COVID-19 que murieron en Italia.
La diabetes mellitus se asocia con un mal pronóstico en pacientes con COVID-19 y el COVID-19 contribuye al empeoramiento de la disglucemia en personas con diabetes. Esta interacción bidireccional entre COVID-19 y diabetes mellitus establece un círculo vicioso en el que COVID-19 conduce al empeoramiento de los niveles de glucosa y la diabetes mellitus exacerba la gravedad de COVID-19.
La inmunidad innata comprometida, el entorno de citocinas proinflamatorias, la expresión reducida de ACE2 y el uso de antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona en personas con diabetes mellitus contribuyen a un pronóstico desfavorable en COVID-19. Por otro lado, el daño directo de las células, la resistencia a la insulina inducida por citocinas, la Hipocalemia y los fármacos utilizados en el tratamiento de COVID-19 (como los corticosteroides, lopinavir / ritonavir) pueden contribuir a empeorar el control de la glucosa en personas con diabetes mellitus (Figura 1). Resultando imperativo que las personas con diabetes mellitus tomen todas las precauciones necesarias y garanticen un buen control glucémico en medio de la pandemia en curso.
Si bien en este momento los datos relacionados con el efecto del COVID-19 en el perfil de glucosa en personas con diabetes mellitus parecen más conjeturas y teorías por la escasez de datos clínicos sólidos y la presencia de muchas observaciones basadas en experiencias previas con el SARS y en literatura reciente derivada de estudios a pequeña escala, brindan un amplio margen para futuras investigaciones.

Cuestión de género
La enfermedad por coronavirus 2019 ha mostrado diferencias impresionantes por sexo en la gravedad de la enfermedad, donde los hombres experimentan tasas de mortalidad más altas que las mujeres.
Se han propuesto varias hipótesis para explicar estas diferencias sexuales, incluidos genes ligados al cromosoma X que confieren inmuno protección, actividad de los receptores de andrógenos y factores sociales relacionados con el sexo y el género que son más comunes en hombres que en mujeres, incluidas altas tasas de tabaquismo, retrasos en la búsqueda de atención médica, y una alta prevalencia de comorbilidades.
El cromosoma X contiene varios genes relacionados con la inmunidad, incluidos varios que están involucrados en la inflamación y son responsables de las respuestas inmunes a la infección. Las hembras son mosaicos funcionales para los genes ubicados en el cromosoma X, mientras que los machos son hemicigotos. Por tanto, la diferencia en el número de copias de genes ligados al cromosoma X implicados en la respuesta inmunitaria y dedicados a la susceptibilidad a la enfermedad podría explicar la ventaja inmunitaria en las mujeres.
La señalización de estrógenos también podría desempeñar un papel protector en la prevención de infecciones letales por SARS-CoV-2 en mujeres basados en la noción de que las hembras tienen respuestas inmunes innatas y adaptativas más fuertes que los machos. Los andrógenos modulan el sistema inmunológico al suprimir las células inmunitarias inflamatorias y la respuesta de anticuerpos a la infección. Esta inmuno modulación relacionada con el sexo hace que las mujeres sean más propensas a las enfermedades autoinmunes que los hombres y probablemente contribuiría a la observación de que las infecciones por SARS-CoV-2 conducen a peores resultados clínicos en hombres que en mujeres.
Otro posible mecanismo subyacente a la discordancia entre hombres y mujeres en la mortalidad por COVID-19 implica el papel del receptor de andrógenos, cuyo gen se encuentra codificado en el cromosoma X. El gen que codifica para el co-receptor serin proteasa transmembrana2 (TMPRSS2) codifica una serina proteasa transmembrana tipo II, que se expresa predominantemente en la próstata . Entre las proteasas transmembrana que interactúan con el SARS-CoV-2, TMPRSS2 se considera esencial para la patogénesis viral, de hecho antes que el SARS-CoV-2 pueda entrar en las células humanas, su proteína “pico” debe ser escindida proteolíticamente por TMPRSS2. Además, la proteasa también podría mejorar la entrada viral al escindir la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2). ACE2 facilita la unión de SARS-CoV-2 a la célula, y su expresión génica también es regulada positivamente por andrógenos; por lo tanto, la expresión de ACE2 es mayor en hombres que en mujeres. Se ha visto que en los niños pre púberes parecen tener un riesgo reducido de contraer SARS-CoV-2. Antes de la pubertad, receptor de andrógenos la expresión es baja. En los Estados Unidos, los Centros para el Control de Enfermedades y Prevención informó que, a abril de 2020, entre los 2572 niños con infecciones por SARS-CoV-2, el 15% fueron menores de 1 año, el 26% tenían entre 1 y 9 años, el 27% tenían de 10 a 14 años y el 32% tenía entre 15 y 17 años.
Es probable que la etiología de los peores resultados clínicos en los hombres en comparación con las mujeres sea multifactorial. Las diferencias observadas podrían impulsar la consideración de una nueva perspectiva, que esté vinculada a la genética, las hormonas, y vulnerabilidades sexuales

Estadísticas en base a casos
Un estudio publicado el 29/10/2020 y realizado en España trata de poner luz sobre eslabón perdido en la historia natural de COVID-19 que va desde los primeros síntomas (generalmente más leves) hasta la hospitalización y / o la muerte. Para llenar este vacío, se caracterizaron a los pacientes con COVID-19 en el momento en que fueron diagnosticados en entornos ambulatorios y se estimaron las tasas de ingreso hospitalario y de mortalidad en 30 días. Los datos se obtuvieron del Sistema de Información para la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP), una base de datos de registros que cubre> 6 millones de personas (> 80% de la población de Cataluña), vinculada a la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa COVID-19 -PCR) y registros hospitalarios de urgencias, hospitalización y mortalidad. Se incluyeron a todos los pacientes en la base de datos que tenían ≥15 años y estaban diagnosticados con COVID-19 en entornos ambulatorios entre el 15 de marzo y el 24 de abril de 2020 (10 de abril para los estudios de resultados). Las características basales incluían datos sociodemográficos, comorbilidad y uso previo de drogas en el momento del diagnóstico, y pruebas y resultados de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Se identificaron 118 150 y 95 467 pacientes con COVID-19 para estudios de caracterización y resultados, respectivamente. La mayoría eran mujeres (58,7%) y jóvenes o de mediana edad (por ejemplo, el 21,1% tenía entre 45 y 54 años). De los 44 575 que se analizaron con PCR, 32 723 (73,4%) dieron positivo. En el mes posterior al diagnóstico, el 14,8% (14,6-15,0) fueron hospitalizados, con una mayor proporción de hombres y personas mayores, alcanzando un pico entre los 75-84 años. La letalidad a los 30 días fue del 3,5% (intervalo de confianza del 95%: 3,4% al 3,6%), mayor en los hombres, aumentando con la edad y más alta en los que residen en hogares de ancianos [24,5% (23,4% a 25,6%)].

Conclusión
Las infecciones por COVID-19 estaban muy extendidas en la comunidad, incluidos todos los estratos de edad y sexo. Sin embargo, las formas graves de la enfermedad se agruparon en hombres mayores y residentes de hogares de ancianos. Aunque inicialmente se trató de forma ambulatoria, el 15% de los casos requirió hospitalización y el 4% murió dentro de un mes de los primeros síntomas. Estos datos son fundamentales para diseñar estrategias de desconfinación e informarán la planificación de la atención médica y la asignación de camas de hospital en los brotes actuales y futuros de COVID-19.