Enfermedades crónicas asociadas a la inflamación celular. Marcadores bioquímicos al servicio de la medicina y nutrición antiinflamatoria

Bioq. Mauricio Farías
mauricio.farias@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


Uno de los descubrimientos médicos más importantes de las dos últimas décadas ha sido que el sistema inmunológico y los procesos inflamatorios están involucrados no solo en unos pocos trastornos específicos sino también, en una amplia variedad de problemas de salud física y mental que dominan la morbilidad y la mortalidad, en todo el mundo.
En efecto, las enfermedades inflamatorias crónicas silentes han sido reconocidas como la causa más importante de muerte en el mundo. En la actualidad más del 50% de todas las muertes son atribuibles a enfermedades relacionadas con la inflamación, como la cardiopatía isquémica, el accidente cerebrovascular, el cáncer, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la hepatopatía grasa no alcohólica y las afecciones autoinmunes y neurodegenerativas.
Inflamación
La inflamación es un proceso conservado evolutivamente, caracterizado por la activación de células inmunológicas y no inmunológicas que protegen al huésped de las bacterias, virus, toxinas e infecciones. Siempre se la consideró como la respuesta al daño y la infección tisular. Actualmente, se sabe que existe inflamación en numerosos trastornos donde no hay daño ni infección de los tejidos, y que las moléculas que participan en el proceso inflamatorio también intervienen en el restablecimiento de la homeostasis. Por todo esto, se sugiere redefinir la inflamación como la respuesta inmune innata a estímulos que pueden ser perjudiciales, como los gérmenes, las lesiones y el estrés metabólico.
Respuesta resolutiva
La respuesta resolutiva (RR) es la capacidad del organismo de curarse rápidamente frente a una lesión o enfermedad. Esta RR está formada por una serie de pasos secuenciales altamente coordinados y si esta no es fuerte y eficaz, las lesiones y enfermedades continúan de manera silente sin la presencia de síntomas o dolores, esto es lo que se conoce como «Inflamación crónica sistémica», y con el tiempo provocan la aparición de las llamadas enfermedades crónicas.
Entonces, la causa principal de cualquier enfermedad crónica no es la inflamación en sí, sino la falta de una respuesta resolutiva fuerte por parte del cuerpo para resolver y reparar el daño en los tejidos causado por la inflamación celular.
Fuentes de inflamación crónica sistémica
Se cree que, en la médula espinal de las personas mayores se produce un proceso complejo denominado senescencia celular, caracterizada por la detención de la proliferación celular y el desarrollo de un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP – por sus siglas en inglés). Este SASP tiene como característica destacada el aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otras moléculas proinflamatorias celulares. A su vez, las células senescentes expresadas por este fenotipo pueden promover numerosas enfermedades crónicas, incluyendo la resistencia a la insulina, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la degeneración macular, la artrosis y el cáncer. Si bien no se conoce por completo cómo estas células senescentes adquieren este SASP, se cree que se debe a una combinación de factores endógenos y de riesgos sociales, ambientales y del estilo de vida. Entre las causas endógenas conocidas se encuentran: daño del ADN, telómeros disfuncionales, alteración epigenómica, señales mitogénicas y estrés oxidativo.
Entre los contribuyentes no endógenos se puede encontrar: infecciones crónicas, obesidad inducida por el estilo de vida, disbiosis del microbioma, dieta, cambios sociales y culturales y, tóxicos ambientales e industriales. Existen evidencias que las tasas de enfermedades relacionadas con la inflamación celular sistémica han aumentado dramáticamente, tanto en las personas mayores como en las más jóvenes que viven en países industrializados y que siguen un estilo de vida occidental, pero son relativamente raras en los individuos de poblaciones no occidentalizadas, quienes adhieren a dietas, estilos de vida y nichos ecológicos que más se asemejan a los que estuvieron presentes en gran parte de la evolución humana.

Por otra parte, la dieta y el estilo de vida, así como la exposición prolongada a lo largo de la vida a variados contaminantes, pueden aumentar el estrés oxidativo y provocar perturbaciones genómicas y epigenómicas que pueden inducir el fenotipo secretor asociado a la senescencia.

Inflamación inducida por la dieta
Los cambios en la dieta alimenticia de los últimos 50 años han introducido una nueva fuente de inflamación: la inflamación inducida por la dieta. Esto se ha convertido en un punto de partida para seguir aumentando los niveles de inflamación celular que conducen al desarrollo más rápido de una enfermedad crónica. La inflamación inducida por la dieta, corta el equilibrio exacto que se necesita entre la inflamación y la respuesta resolutiva. La incorporación de alimentos altamente procesados, ricos en azúcares, han generado un escenario de inflamación celular no resuelta a nivel mundial.

Marcadores de inflamación que se pueden medir en sangre
La respuesta resolutiva está controlada por factores hormonales y genéticos que son difíciles de medir, porque, no circulan en la sangre como es el caso del factor de transcripción nuclear kappa (NF-kB), o la
AMP quinasa, o bien, debido a un tiempo de vida muy breve en niveles muy bajos como sucede con los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos similares) y las resolvinas
(extensa gama de hormonas involucradas en la respuesta resolutiva). Sin embargo, existen marcadores en sangre que se pueden medir fácilmente, los cuales pueden indicar si la respuesta resolutiva de un individuo esta optimizada o no. Estos marcadores son:
1. El rango AA/EPA en sangre
2. Los niveles de Insulina en ayunas
3. La relación de TG/HDL
4. La Hemoglobina glicosilada (HbA1c)

1. Rango Ácido Araquidónico (AA)/ Ácido eicosapentanoico (EPA) – Rango AA/EPA
(Figura 1)


El AA es el bloque de construcción molecular para los eicosanoides y el EPA de las resolvinas. Cuanto mejor sea su equilibrio en la sangre, mayor será la capacidad para resolver la inflamación celular residual.

El primer uso del rango AA/EPA para demostrar su correlación con la reducción
de las citocinas inflamatorias apareció en el New England Journal of Medicine, en 1989. Su uso en investigación clínica ha sido extremadamente sólido a lo largo de los años, demostrándose que a medida que baja el AA/EPA, existe una mejoría clínica significativa de varias enfermedades crónicas, entre ellas, las enfermedades cardiovasculares, autoinmunes y neurológicas.

Este parámetro es el mejor marcador de inflamación, ya que sirve para determinar la extensión de la inflamación silenciosa en un paciente. Su rango ideal es entre 1,5 y 3. Estos valores se pueden encontrar en la población japonesa que es considerada la más sana y longeva del mundo, en pacientes con obesidad, diabetes tipo 2, así como con enfermedades crónicas asociadas a la inflamación silenciosa, se pueden encontrar valores de 20 o más. La mejor manera de reducir este rango es aumentar el consumo de ácidos grasos Omega 3 (aceite de pescado y mariscos, frutos secos, semillas, etc) y al mismo tiempo reducir el consumo de ácidos grasos Omega 6 (aceite de girasol, de maíz, etc.).

2. Niveles de Insulina en ayunas (Figura 2)
Con este parámetro medido junto a la Glicemia en ayunas se puede obtener el Índice HOMA-IR, se trata de un marcador de resistencia a la insulina e indirectamente evalúa la función de las células beta del páncreas.
En condiciones normales existe un equilibrio entre la producción hepática de glucosa y la secreción de insulina por las células beta del páncreas. Cuando un individuo tiene resistencia a la insulina, se considera que presenta una disminución de la función biológica de esta hormona, que obliga a generar un incremento en sus concentraciones plasmáticas con el fin de mantener la homeostasis. Además, se lo considera un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica o bien para desarrollar diabetes mellitus. También, es utilizado en casos de hepatopatía grasa no alcohólica como predictor del Síndrome metabólico. Niveles de insulina mayores a 10 mU/mL tienen un poder predictivo de desarrollo de enfermedad cardiovascular mayor que los niveles elevados de LDL-colesterol.

3. Relación TG/HDL. (Figura 3)
Se describió a la relación entre la concentración de Triglicéridos (TG) y el colesterol de alta densidad (HDL) como marcador equiparable de resistencia a la insulina, con la ventaja de ser una herramienta sencilla y ampliamente disponible.

Una de las primeras consecuencias de la inflamación inducida por la dieta es el desarrollo de la resistencia a la insulina en el hígado, donde se produce un procesamiento disfuncional de las lipoproteínas, que resulta en el aumento de los niveles de TG y la disminución de los niveles de HDL, esto refleja un aumento en la relación TG/HDL.
Este es un marcador de síndrome metabólico que precede por 8 a 10 años a la aparición de la DBT tipo 2. También, hay evidencias que está relacionado con factores de riesgo cardiovascular en sujetos aparentemente sanos.

4. HbA1c – Hemoglobina glicosilada. (Figura 4)

Este es un buen marcador que define la capacidad de reparar el daño del tejido por la inflamación celular, aunque también se utiliza para confirmar enfermedades como DBT o para evaluar su evolución, también es un buen marcador de estrés oxidativo.

El stress oxidativo es una consecuencia de la producción de radicales libres, cuando la célula usa los nutrientes que se ingieren para generar energía, también el cuerpo genera estos radicales libres. Si estos se producen en exceso, la célula genera menos energía para reparar los daños de cualquier tejido. Además, cuanto más alta sea la HbA1c más se inhibirá la AMP quinasa (complejo enzimático regulador del balance energético celular). Esta es la razón por la cual los diabéticos tienen una menor actividad de la AMP quinasa que los no diabéticos. Esta enzima debe estar operando con la máxima eficiencia para completar el último paso crítico necesario para optimizar la respuesta resolutiva.

Los niveles elevados de estos marcadores clínicos no están indicando que existe una enfermedad crónica, sino más bien, que el potencial inflamatorio del paciente ha aumentado en forma significativa. Esto es que, aunque el individuo no este lo suficientemente enfermo para considerar que tiene una enfermedad crónica metabólica, no puede considerarse que esté sano (a pesar de no tener síntomas).

El objetivo de la medicina antiinflamatoria es regresar al paciente al estado de bienestar, y esto solo se puede lograr disminuyendo los niveles de inflamación silenciosa que pueden ser determinados por estos marcadores de inflamación, acompañados siempre de otros parámetros de laboratorio y una buena evaluación clínica.

Referencias
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Agradecimiento al Dr. Lisandro Romagnoli Médico especialista en Medicina interna y Nutrición Antiinflamatoria.