COVID-19 y coagulopatía

Bioq. Carina Tallano
carina.tallano@wiener-lab.com
Centro de Investigación y Biotecnología – Wiener Laboratorios SAIC, Rosario – Argentina


El betacoronavirus denominado SARS-CoV-2 emergió en la región de Wuhan-China a fines del 2019 como un nuevo patógeno capaz de provocar un síndrome respiratorio agudo severo (COVID-19) y en poco tiempo, se esparció por el mundo causando enfermedad y muerte en la población. Los coronavirus generalmente provocan infecciones virales leves; sin embargo dos epidemias recientes provocadas por betacoronavirus –SARS en 2003 y MERS en 2012 – se relacionaron con altas tasas de mortalidad (10% y 35%, respectivamente). En el caso de COVID-19, las tasas de mortalidad son más bajas que en las epidemias anteriores pero la población en riesgo es mucho mayor dada la elevada infectividad del virus y la diseminación mundial de la enfermedad.
Las primeras publicaciones de autopsias en pacientes con COVID-19 revelaron trombosis pulmonar focal con microtrombosis inflamatorias en espacios alveolares, importante daño endotelial y marcada angiogénesis. Estas observaciones destacaron que la inmunotrombosis y el daño endotelial desempeñan un papel fundamental en la neumopatía por COVID-19 con características diferentes a las encontradas en otras neumopatías.
Además de estos hallazgos, numerosos estudios asociaron al COVID-19 con eventos trombóticos arteriales y venosos, incluyendo trombosis venosa profunda (DVT), embolismo de pulmón (PE), stroke isquémico, infarto de miocardio y eventos arteriales sistémicos.
El objetivo de este artículo es revisar los mecanismos moleculares postulados en los desórdenes hemostáticos inducidos por SARS-CoV-2 y su asociación con las alteraciones encontradas en el laboratorio de Hemostasia. Remarcando, además, que el conocimiento de la fisiopatología de estas alteraciones hemostáticas representa la base principal para la estrategia terapéutica en las complicaciones trombóticas asociadas a COVID-19.

 

Coagulopatía en COVID-19
Las alteraciones hemostáticas encontradas en COVID-19 han sido comparadas con la coagulopatía inducida por sepsis bacteriana (SIC) o con la coagulación intravascular diseminada (DIC) y por ello, inicialmente ha sido denominada como Coagulación Intravascular Pulmonar. Si bien, la coagulopatía en COVID-19 presenta características comunes a SIC o DIC, también, existen aspectos diferenciales que permiten reconocerla como una entidad diferente. Esta coagulopatía inducida por SARS-CoV-2 se caracteriza por presentar niveles elevados de fibrinógeno y Dímero D (DD), producto de degradación de fibrina (FDP), prolongación moderada del PT (Tiempo de Protrombina) sin descenso marcado en el recuento plaquetario; con un fenotipo predominante pulmonar que puede manifestarse con complicaciones trombóticas locales y algunas veces, sistémicas. Esta entidad es actualmente denominada: Coagulopatía asociada a COVID-19 (CAC).
Es bien conocida la compleja interacción entre inflamación y hemostasia. La inflamación sistémica observada en COVID-19 se acompaña de una cascada de citoquinas inflamatorias, que representan un potente estímulo protrombótico que induce activación plaquetaria, reducción de la actividad de anticoagulantes naturales e inhibición de la actividad fibrinolítica. La confluencia localizada de estos sistemas activados resulta en la formación de un inmunotrombo. Consecuentemente, los productos de la activación de la coagulación como trombina, FXa, fibrina y el complejo TF-VIIa inducen más liberación de citoquinas proinflamatorias y factores de crecimiento. De esta manera ambos sistemas participan en un circuito de retroalimentación positiva que produce mayor inflamación e hipercoagulabilidad. A la fecha se necesitan más estudios para dilucidar si la activación de la coagulación en pacientes con COVID-19 es parte de una apropiada respuesta inmune hacia
el virus o si existe una excesiva respuesta inflamatoria para intentar frenar el progreso de una coagulación descontrolada. Los neutrófilos son una parte importante de esta compleja interacción entre la inmunidad innata y la hemostasia. La neutrofilia relativa observada en COVID-19 sugiere un rol esencial de los neutrófilos en la defensa innata del huésped. Los neutrófilos sufren un proceso denominado NETosis a partir de la activación de laproteína Arginina Deaminasa 4 (PAD-4)
con desplegamiento de cromatina, permeabilidad nuclear, citólisis y finalmente, liberación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Estas redes ricas en cromatina e histonas son un soporte ideal para la unión de plaquetas activadas, eritrocitos y leucocitos, activando factores de coagulación y favoreciendo los depósitos de fibrina. Es decir, las NETs son un puente entre inflamación, coagulación
inmunotrombosis. Los niveles de marcadores séricos de activación neutrofílica y formación de NETs (complejos DNAmieloperoxidasa y DNA libre circulante) se correlacionan con gravedad de enfermedad
en pacientes con COVID-19. Si bien pueden encontrarse niveles incrementados de factor VIII (FVIII), factor von Willebrand (vWF), anticoagulante lúpico y marcadores de activación del sistema de
complemento, no constituyen biomarcadores prácticos y útiles en el monitoreo
de la enfermedad. El test de laboratorio de mayor importancia para evaluar pronóstico de enfermedad en COVID-19 es el Dímero D. Niveles elevados de DD en el momento de la admisión o un incremento marcado en el transcurso de la enfermedad (3 a 4 veces) se asocia con progreso a enfermedad
severa y predice la necesidad de un tratamiento más agresivo. El test de generación de Trombina (TGT) mide la generación de trombina en plasma tras la activación con Factor Tisular. Se han descriptos niveles incrementados de TGT incluso en pacientes COVID-19 con terapia anticoagulante. El principal problema del test es la falta de estandarización. Otros ensayos potenciales para evaluar
el estado global y actual de la coagulación en pacientes en cuidados intensivos (UCI) son los test viscoelásticos. Los tromboelastogramas en estos pacientes manifiestan estados de hipercoagulabildad
asociados a COVID-19, pero en la actualidad su utilidad permanece en estudio.

Endoteliopatía en COVID-19
Una característica importante de CAC es el daño endotelial en la microcirculación pulmonar y otros lechos vasculares. El SARS-CoV-2 infecta directamente la célula endotelial causando daño celular y
apoptosis, conduciendo a pérdida de la actividad antitrombótica del lumen de los  vasos. En COVID-19, el daño alveolar y el disturbio en la microcirculación asociados a la formación de trombos contribuyen a
la disfunción respiratoria. La función del endotelio sano es regular el tono y la permeabilidad vascular, la adhesión celular y la fluidez de la sangre. El óxinítrico (NO) producido y liberado por la célula endotelial previene la adhesión de leucocitos y plaquetas, la migración de células inflamatorias, la proliferación de la célula muscular lisa y suprime la apoptosis. Cuando esta célula es infectada pierde su actividad natural antitrombótica. El daño subyacente y la muerte celular conducen a un lecho vascular procoagulante con la generación de inmunotrombos y alteraciones circulatorias.
Los pericitos y células perivasculares localizados en la superficie abluminal de pequeños vasos participan en la señalización entre células endoteliales, en la reparación y mantenimiento del tono vascular; siendo claves en la mantención de la homeostasis vascular. La vulnerabilidad de estas células al SARS-CoV-2 lleva a pérdida de la integridad de los vasos, injuria endotelial y disfunción microvascular.
El SARS-CoV-2 ingresa a la célula endotelial a través del receptor celular ACE2: enzyma convertidora de Angiotensina 2. La endocitosis inducida por el virus conduce a una reducción en el número de moléculas de ACE2 expuestas en la superficie celular y por lo tanto, se reduce la velocidad de conversión de Angiotensina II a Angiotensina (1-7). Los mayores niveles de Angiotensina II estimulan la constricción vascular y la inflamación y los bajos niveles de Angiotensina (1-7) reducen la producción de NO favoreciendo la adhesión plaquetaria y leucocitaria. Por lo tanto el desbalance en receptores ACE2 inducido por SARS-CoV-2 promueve a un estado de trombogenicidad en el lumen de los vasos.
Los niveles aumentados de FVIII y vWF en pacientes COVID-19, se producen en repuesta al estímulo viral sobre la vasculatura. El factor VIII y vWF se almacenan en los cuerpos Weibel-Palade de la célula endotelial y son liberados en respuesta a estímulos virales. Estos pacientes pueden presentar niveles de vWF de 3 a 4 veces más altos que los niveles normales con predominio de multímeros de alto peso molecular. Aún no se ha podido establecer la importancia de estos multímeros de vWF en la CAC, pero existen estudios que evalúan su eliminación para reducir el riesgo trombótico.
La mayoría de las infecciones virales conducen a muerte celular en la célula huésped. El SARS-CoV-2 induciría muerte celular programada, principalmente por piroptosis, que produce una gran respuesta inflamatoria local que podría volverse sistémica debido a la liberación de potentes citoquinas inflamatorias, tales como Interleuquina IL-1b y IL-19.
Dentro de los biomarcadores de daño endotelial tenemos al ácido hialurónico, un componente principal del glicocálix. Otros biomarcadores potenciales son los componentes de los cuerpos de Weibel Palade: FVIII, vWF y P-selectina. Además, marcadores sensibles de actividad trombótica como los complejos Trombina-Antitrombina (TAT) y fragmentos 1+2 de protrombina pueden ser marcadores de microtrombosis. En casos severos de COVID-19, se han encontrado niveles elevados de Ácido Hialurónico, TAT, FVIII y vWF.

Trombosis arterial en COVID-19
La trombosis arterial no es común en otras coagulopatías asociadas a infecciones. Sin embargo, en COVID-19 puede observarse stroke, enfermedad coronaria isquémica e isquemia trombótica de miembros.
El síndrome antifosfolipido (SAF) es una enfermedad que puede darse secundaria a una infección y puede causar trombosis arterial. En pacientes COVID-19, pueden encontrarse niveles incrementados de anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti-β2 glicoproteina I pero, por el momento, no se ha podido establecer el rol de estos anticuerpos en CAC.
La presencia inusual de multímeros de alto peso molecular, la subsecuente activación plaquetaria y la microtrombosis podrían tener un rol potencial en la trombosis arterial pero no existen estudios concluyentes por el momento. Por ahora, los mecanismos de trombosis arterial en COVID-19 representan un misterio por resolver.

Conclusión
El SARS-CoV-2 desencadena una respuesta inmune-hemostática que es esencial para limitar la infección viral. La desregulación hemostática pulmonar, consecuencia de una compleja interacción entre el sistema inmune y el sistema de coagulación, se manifiesta como un proceso de inmunotrombosis o trombo inflamación. En este modelo, células inmunes, citoquinas inflamatorias y proteínas propias del virus promueven la activación de la coagulación que culmina con la formación del inmunotrombo. En primera instancia su rol es protectivo por promover el reconocimiento del patógeno y crear una barrera estéril contra la invasión del virus hacia otros tejidos, pero su persistencia puede alterar la perfusión normal del tejido pulmonar, produciendo hipoxia y más daño tisular. En COVID-19, la respuesta inmunotrombótica alveolar podría ser el intento de limitar la diseminación del SARS-CoV-2 hacia el resto del organismo.
En el complejo proceso tromboinflamatorio descripto en esta enfermedad, el daño endotelial juega un rol preponderante. La célula endotelial es afectada directamente por la infección viral y también, indirectamente, por la respuesta inmune sobre dichas células. De esta manera, el endotelio dañado pierde su rol protectivo anticoagulante y adquiere un nuevo rol procoagulante, convirtiéndose, entonces, en un lecho trombogénico e inflamatorio que predispone a la inmunotrombosis pulmonar.
Si bien la patogénesis de la coagulopatía en COVID-19 es compleja, la Coagulopatía asociada a COVID-19 puede ser reconocida en el laboratorio por aumento de DD, niveles elevados de fibrinógeno y vWF, pero con cambios poco significativos en TP, aPTT y plaquetas. En cuanto al pronóstico y seguimiento de la enfermedad, el Dímero D representa un marcador que permite la estratificación de pacientes por criticidad y por lo tanto, contribuye al tratamiento más adecuado de los mismos.
Durante este año de pandemia han sido postulados numerosos mecanismos moleculares subyacentes a la coagulopatía asociada a COVID-19; sin embargo, al día de hoy, quedan muchos aspectos por esclarecer y dilucidar en miras de lograr un tratamiento más adecuado y efectivo para estos eventos inmunotrombóticos inducidos por SARS-CoV-2.

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